Tiešie trombīna inhibitori akūtu koronāro sindromu ārstēšanā
O.Yu. Kudryashova
Kardioloģijas un vispārējās terapijas katedra, Krievijas Federācijas prezidenta centrs
Koronāro trombozi spēlē centrālā loma akūtas miokarda infarkta, nestabilas stenokardijas un reocclusion pēc perkutānas transluminālā koronāro angioplastiku (PTCA).
Tiešiem antikoagulantiem (heparīniem un heparinoīdiem), ko pašlaik lieto akūtu koronāro sindromu ārstēšanā, ir vairāki būtiski ierobežojumi. Pirmkārt, heparīns, tā atvasinājumi un analogi neitralizē trombīnu un citus asins koagulācijas sistēmas faktorus tikai kofaktora, antitrombīna II I klātbūtnē, kura līmenis ir pazemināts pacientiem ar iedzimtu trūkumu un vairākām citām slimībām un apstākļiem (jo īpaši laikā, kad pacienti ir slimnieki). lielas normālas heparīna devas). Otrkārt, heparīnu var inaktivēt ar trombocītu faktoru 4, heparināzi, fibrīna monomēriem, vitronektīnu, vibronektīnu un citiem plazmas proteīniem. Treškārt, heparīns ir heterogēns molekulu maisījums ar dažādām bioloģiskām sekām, kas noved pie tā antikoagulantu parametru mainīguma un samazinātu efektivitāti. Ceturtkārt, heparīnam nav spējas inaktivēt trombīnu, kas saistīts ar fibrīna recekli, kas acīmredzami ir saistīts ar konformācijas izmaiņām, kas rodas trombīna molekulā tā saistīšanās laikā ar fibrīnu, bet trombīna saistīšanās centrs heparīna-antitrombīna III kompleksam kļūst nepieejams kontaktam. Trombolītiskās terapijas procesā tiek atbrīvots trombīns, kas saistīts ar fibrīna recekli, un trombīna veidošanās palielinās, kas ir viens no retrombozes cēloņiem. Terapija ar lielām heparīna devām ir saistīta ar paaugstinātu asiņošanas risku, kuru cēloņi ir heparīna negatīvā ietekme uz trombocītu darbību un heparīna terapijas palielināšanās asinsvadu caurlaidībā.
Pēdējos gados ir izveidota jauna tiešo antikoagulantu klase, kas ir tiešo (neatkarīgi no antitrombīna III, selektīvu, specifisku) trombīna inhibitoru klase, kuras prototips bija dabisks hirudīns. Ar dēles (Hirudo medicineis) medicīnisko mērķi tika izmantoti senajā Grieķijā, tomēr dēles siekalu antikoagulantu iedarbību vispirms aprakstīja J.Haycraft 1884. 1955. gadā F.Markwardam tīrā veidā izdevās izolēt vielu, ko sauc par „hirudīnu”, un 80. gados pēc ķīmiskās struktūras noteikšanas kļuva iespējams komerciāli ražot šo preparātu rauga kultūrā, izmantojot rekombinanto DNS metodi. Rekombinants desulfatohirudīns (r-hirudīns CGP 39 393) ir identisks dabīgajam un atšķiras tikai tad, ja nav tirozīna sulfo grupas pozīcijā 63.
Turpmākie pētījumi, kas balstījās uz hirudīna struktūras izpēti, noveda pie hirudīnam līdzīgu peptīdu (hirugenov un hirulinov) radīšanas. Sintētiski ieguva Argatroban, D-fenilalanīna-L-prolīna-L-arginīna hlormetilketonu (PPACK) un boroarginīna atvasinājumus.
Pretstatā heparīnam, trombīna tiešo inhibitoru antitrombotiskā iedarbība nav atkarīga no antitrombīna III klātbūtnes asins plazmā; trombocītu faktors 4 un aknu heparināze nemaina to aktivitāti; tie nesaistās ar plazmas olbaltumvielām, novērš trombīna izraisītu trombocītu aktivāciju, efektīvi inaktivē trombīnu, kas saistīts ar fibrīna trombu, t.i. ir selektīvāka ietekme uz trombozi.
Tādējādi tiešajiem trombīna inhibitoriem, salīdzinot ar heparīnu un tā analogiem, ir vairākas svarīgas priekšrocības, kas padara šo diezgan dārgo zāļu lietošanu ļoti daudzsološas (3 dienu intravenozas hirudīna terapijas kurss maksā vairāk nekā 1000 ASV dolāru) slimību vai stāvokļu ārstēšanai, ja heparīna terapija nav pietiekami efektīva, piemēram, akūtu miokarda infarkta periodu, nestabilu stenokardiju vai pēc PTCA.
Tiešo trombīna inhibitoru klasi pārstāv šādas zāles: hirudīns, hirulogs, oligopeptīdi (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugen.
Šīs pārskatīšanas mērķis ir sniegt datus par šo zāļu izmantošanas iespējamību akūtu koronāro sindromu ārstēšanā.
Hirudīns ir polipeptīds, kas satur 65 aminoskābju atliekas ar molekulmasu aptuveni 7000 d. Tas ātri apvienojas ar trombīnu ar 1: 1 attiecību 2 centros: hirudīna karboksil (COOH-) gals bloķē trombīna molekulas substrātu (fibrinogēna un trombocītu saistīšanās centru uz trombīnu) un NH 2 -domēns saistās ar aktīvo katalītisko vietu. Turklāt starp hirudīna-trombīna kompleksa molekulām izveidojas daudz papildu kontaktu, kā rezultātā rodas blīvs stehiometriskais komplekss. Hirudīna savienojums ar trombīnu nav kovalens, bet šī kompleksa disociācijas konstante ir ļoti maza. Komplekss cirkulē asinsritē 4-6 stundas, un to izmanto retikuloendoteliālā sistēma. Hirudīns ir spēcīgākais un specifiskākais trombīna inhibitors, tas neinhibē citu asinsreces un fibrinolītisko sistēmu serīna proteāžu aktivitātes (faktori Xa, IX, kallikreīns, aktivētais proteīns C, plazmīns, audu plazminogēna aktivators).
Optimālais ievadīšanas veids hirudīnam ir intravenozi, intramuskulāri un subkutāni; zāļu absorbcija perorāli ir neliela. Eliminācijas pusperiods (t 1/2 ) hirudīns pēc vienas intravenozas intravenozas ievadīšanas no 40 minūtēm līdz 3 stundām un pēc subkutānas ievadīšanas - 2 stundas, 95% ievadītās zāles izdalās ar urīnu aktīvā formā. Lai kontrolētu hirudinoterapiju, tiek izmantots aktivēts daļējs tromboplastīna laiks (APTT): ja r-hirudīnu ievada subkutāni ar devu no 0,1 līdz 0,75 mg / kg, APTT pagarinājums ir 1. 5–2 reizes pēc 30 minūtēm konstatēts, ka pagarinājuma pakāpe ir atkarīga no zāļu devas, maksimālā vērtība ir no 4. līdz 6. stundai, un līdz 24. stundai - APTT atgriežas sākotnējā līmenī, hirudīna intravenozai infūzijai ir atkarīga no devas atkarīga APTT pagarināšanās. pēc 30 minūtēm no terapijas sākuma. Šķiet, ka lielas devas infūzijas laikā ar plato līmeņa APTT klātbūtni (turpmākas APTT palielināšanās, reaģējot uz hirudīna devas palielināšanos), izraisa trombīna un trombomodulīna mijiedarbības inhibēšana, kas izraisa proteīna C aktivācijas samazināšanos. plazmā, bet šo parametru jutīgums un izmaiņu diapazons ir mazāks nekā APTT, kas izslēdz to izmantošanu uzraudzībai. Koagulācijas parametri atgriezās sākotnējā līmenī pēc 8 - 18 stundām pēc infūzijas pārtraukšanas. Pacientiem ar nieru mazspēju novērota zāļu izvadīšanas palēnināšanās, tāpēc ieteicams samazināt devu nieru disfunkcijas gadījumā.
TIMI 5 izmēģinājuma pētījumā 246 pacientiem ar akūtu miokarda infarktu tika ārstēti ar plazminongēna audu aktivatoru, salīdzinot intravenozo hirudīna un heparīna efektivitāti. 61,8% pacientu, kas saņēma hirudīnu, salīdzinot ar 49,4% (p = 0,07) ar heparīnu, ar koronāro angiogrāfiju (CAG) veica pēc 90 minūtēm un intervālā starp 18. un 36. stundu 3. līmeņa perfūzija pēc TIMI koronāro artēriju, kas saistīta ar infarktu (adekvāta antegrade asins plūsma). Lietojot CAG no 18 līdz 36 stundām, 97,8% pacientu, kas saņēma hirudīnu, un 89,2% pacientu, kas saņēma heparīnu, bija sirds artērija, kas saistīta ar sirdslēkmi (2 un 3 līmeņi perfūzijas laikā TIMI), p = 0,01. Replikācija ar atkārtotu CAG tika novērota 6,7% pacientu heparīna grupā un 1,6% pacientu hirudīna grupā (p = 0,07). Pacientiem, kuriem 90 minūtes pēc trombolīzes, infarkta izraisīta koronāro artēriju saglabāja aizvēršanu, vēlu reperfūziju (no 18. līdz 36. stundai no terapijas sākuma) novēroja 89% pacientu, kas saņēma hirudīnu, un 40% pacientu. heparīnu (p = 0,05). Slimnīcu stadijā heparīna grupā biežāk attīstījās nāve un reinfarkcija, salīdzinot ar hirudīnu (16,7% un 6,8%, p = 0,02). Asiņošana (spontāna un instrumentālas iejaukšanās jomā) heparīna grupā biežāk tika novērota (23,3%, salīdzinot ar hirudīnu - 17,5%). Rezultātu analīze atklāja tiešu saikni starp APTT un hemorāģisko komplikāciju sastopamību, kas ļāva noteikt pieļaujamo APTTV hirudinoterapijas kontrolei ne vairāk kā 100 sekundes, optimāli 60-85 sekundes.
TIMI 6 pētījumā intravenozo hirudīna un heparīna efektivitāti salīdzināja 193 pacientiem ar miokarda infarktu, kuros streptokināzi lietoja kā trombolītisku terapiju. Hirudīnu ievada 0,05, 0,1 un 0,2 mg / kg / stundā. Slimības stadijā nāvi, nāvējošu reinfarkciju, smagu sirds mazspēju un kardiogēnu šoku visbiežāk attīstīja pacientiem, kuri saņēma minimālo hirudīnu - 21,6% pacientu, vismazāk (9,7%) tiem, kas saņēma hirudīnu 0,1 mg devā. / kg / stundā; heparīna grupā - 17,6% gadījumu.
Daudzcentru, angiogrāfiskā, nejaušinātā pētījumā (Topol E. un Coll.) 166 pacientiem ar nestabilu stenokardiju un miokarda infarktu bez Q (stenokardijas sāpes, raksturīgas EKG pārmaiņas atpūtā, asins recekļa noteikšana CAG), rekombinants hirudīns ir ievērojami efektīvāks par heparīnu. veicina trombu izšķīšanu un novērš trombu veidošanos koronāro artēriju vidū (CAG tika veikts, ja pacienti tika iekļauti pētījumā pēc 72 un 120 stundām pēc antikoagulanta infūzijas sākuma; šādi parametri tika analizēti. stenozes zonas, kā kuģa šķērsgriezuma laukums, minimālais šķērsgriezuma laukums, lūmena minimālais diametrs un stenozes zona). Pieaugums perfūzijas līmenī TIMI 5. terapijas dienā tika novērots 25% pacientu hirudīna grupā un 19% pacientu heparīna grupā. Pacientu grupā, kuri saņēma hirudīnu, 12-24 stundu laikā pēc preparāta infūzijas pārtraukšanas nebija neviena nestabilas stenokardijas reaktivācijas. Pacientiem, kuri saņēma heparīna terapiju, biežāk nenovēroja miokarda infarktu un stenokardijas destabilizāciju. 70% pacientu hirudīna grupā bija stabili APTT rādītāji (svārstības 40 sekunžu laikā) visā infūzijas periodā, bet heparīna grupā šādi rādītāji tika novēroti tikai 16% pacientu (p 0,2 ng / l
Antikoagulanti: būtiskas zāles
Komplikācijas, ko izraisa asinsvadu tromboze - galvenais sirds un asinsvadu slimību nāves cēlonis. Tāpēc mūsdienu kardioloģijā liela nozīme ir asinsvadu trombozes un embolijas (oklūzijas) attīstības novēršanai. Asins koagulāciju visvienkāršākajā formā var attēlot kā divu sistēmu mijiedarbību: trombocītu (šūnu, kas atbild par asins recekļa veidošanos), un olbaltumvielām, kas izšķīdinātas asins plazmā - koagulācijas faktoros, kas rada fibrīnu. Iegūtais trombs sastāv no trombocītu konglomerāta, kas ir sasaistīts ar fibrīna pavedieniem.
Lai novērstu asins recekļu veidošanos, tiek izmantotas divas zāļu grupas: antitrombocīti un antikoagulanti. Prettrombocītu līdzekļi inhibē trombocītu trombu veidošanos. Antikoagulanti bloķē enzīmu reakcijas, kā rezultātā veidojas fibrīns.
Mūsu rakstā mēs aplūkosim galvenās antikoagulantu grupas, indikācijas un kontrindikācijas to lietošanai, blakusparādības.
Klasifikācija
Atkarībā no lietošanas vietas tiek izdalītas tiešas un netiešas darbības antikoagulanti. Tiešie antikoagulanti inhibē trombīna sintēzi, kavē fibrīna veidošanos no fibrinogēna asinīs. Netiešie antikoagulanti kavē asins koagulācijas faktoru veidošanos aknās.
Tiešie koagulanti: heparīns un tā atvasinājumi, tiešie trombīna inhibitori, kā arī selektīvi Xa faktora inhibitori (viens no asins recēšanas faktoriem). Netiešie antikoagulanti ietver K vitamīna antagonistus.
- K vitamīna antagonisti:
- Fenindions (fenilīns);
- Varfarīns (warfarex);
- Acenokumarols (syncumar).
- Heparīns un tā atvasinājumi:
- Heparīns;
- Antitrombīns III;
- Dalteparīns (fragmin);
- Enoksaparīns (anfibra, hemapaksāns, clexāns, enikss);
- Nadroparīns (fraxiparīns);
- Parnaparīns (Fluxum);
- Sulodeksīds (Angioflux, Wessel Due f);
- Bemiparīns (Cybor).
- Tiešie trombīna inhibitori:
- Bivalirudīns (angiox);
- Dabigatrāna eteksilāts (Pradax).
- Selektīvie faktora Xa inhibitori:
- Apiksabāns (Eliquis);
- Fondaparinukss (arixtra);
- Rivaroksabāns (xarelto).
K vitamīna antagonisti
Netiešie antikoagulanti ir pamats trombotisku komplikāciju profilaksei. To tablešu formu var lietot ilgstoši ambulatorā veidā. Ir pierādīts, ka netiešo antikoagulantu lietošana samazina trombembolisko komplikāciju (sirdslēkmes, insultu) sastopamību priekškambaru mirgošanā un mākslīgā sirds vārsta klātbūtnē.
Fenilīnu pašlaik neizmanto, jo pastāv liels nevēlamu blakusparādību risks. Sincumar iedarbojas ilgstoši un uzkrājas organismā, tāpēc to lieto reti, jo ir grūti kontrolēt terapiju. Visbiežāk sastopamā narkotika no K vitamīna antagonistu grupas ir varfarīns.
Varfarīns atšķiras no citiem netiešajiem antikoagulantiem, pateicoties tās agrīnai iedarbībai (10–12 stundas pēc norīšanas) un ar ātru nevēlamo blakusparādību pārtraukšanu pie mazām devām vai zāļu izņemšanas.
Darbības mehānisms ir saistīts ar šīs zāles un K vitamīna antagonismu. K vitamīns ir iesaistīts noteiktu asins recēšanas faktoru sintēzes procesā. Varfarīna ietekmē šis process tiek pārtraukts.
Varfarīns ir parakstīts, lai novērstu vēnu asins recekļu veidošanos un veidošanos. To lieto, lai ilgstoši ārstētu priekškambaru fibrilāciju un intrakardiālu trombu. Šādos apstākļos ievērojami palielinās sirdslēkmes un insultu risks, kas saistīts ar asinsvadu bloķēšanu ar atdalītiem tromiem. Varfarīna lietošana palīdz novērst šīs nopietnas komplikācijas. Šīs zāles bieži lieto pēc miokarda infarkta, lai novērstu atkārtotu koronāro katastrofu.
Pēc protēžu sirds vārstuļiem varfarīna lietošana ir nepieciešama vismaz vairākus gadus pēc operācijas. Tas ir vienīgais antikoagulants, ko izmanto, lai novērstu asins recekļu veidošanos uz mākslīgiem sirds vārstiem. Pastāvīga šo zāļu lietošana ir nepieciešama dažiem trombofilijas gadījumiem, jo īpaši pretfosfolipīdu sindromam.
Varfarīnu ordinē paplašinātām un hipertrofiskām kardiomiopātijām. Šīs slimības ir saistītas ar sirds dobumu paplašināšanos un / vai tās sienu hipertrofiju, kas rada priekšnoteikumus intrakardiaka trombu veidošanai.
Ārstējot ar varfarīnu, nepieciešams novērtēt tā efektivitāti un drošību, kontrolējot INR - starptautisko normalizēto attiecību. Šis rādītājs tiek novērtēts ik pēc 4 līdz 8 nedēļām. Ārstēšanas fāzē INR vajadzētu būt 2,0 - 3,0. Šā rādītāja normālās vērtības saglabāšana ir ļoti svarīga asiņošanas novēršanai, no vienas puses, un palielināta asins recēšana, no otras puses.
Daži pārtikas produkti un garšaugi palielina varfarīna iedarbību un palielina asiņošanas risku. Tās ir dzērvenes, greipfrūti, ķiploki, ingvera sakne, ananāsu, kurkuma un citi. Vājināt kālija, Briseles kāposti, ķīniešu kāposti, bietes, pētersīļi, spināti, salāti lapās esošās zāļu antikoagulantās iedarbības. Pacienti, kas lieto varfarīnu, jūs nevarat atteikties no šiem produktiem, bet regulāri tos lietot nelielos daudzumos, lai novērstu pēkšņas zāļu svārstības asinīs.
Blakusparādības ir asiņošana, anēmija, lokāla tromboze, hematoma. Nervu sistēmas darbību var izjaukt ar noguruma, galvassāpes, garšas traucējumu attīstību. Dažreiz ir slikta dūša un vemšana, sāpes vēderā, caureja, aknu darbības traucējumi. Dažos gadījumos āda tiek ietekmēta, parādās pirkstu purpursarkana krāsa, parestēzijas, vaskulīts un ekstremitāšu atdzesēšana. Alerģiska reakcija var rasties nieze, nātrene, angioneirotiskā tūska.
Varfarīns ir kontrindicēts grūtniecības laikā. To nevajadzētu ordinēt jebkādiem nosacījumiem, kas saistīti ar asiņošanas draudiem (traumas, ķirurģija, iekšējo orgānu un ādas čūlas). Nelietojiet to aneurizmām, perikardītam, infekciozam endokardītam, smagu hipertensiju. Kontrindikācija ir nepietiekamas laboratorijas kontroles neiespējamība laboratorijas nepieejamības vai pacienta personības īpašību dēļ (alkoholisms, organizācijas trūkums, senils psihoze uc).
Heparīns
Viens no galvenajiem faktoriem, kas novērš asins recēšanu, ir antitrombīns III. Nefrakcionēts heparīns saistās ar to asinīs un vairākas reizes palielina molekulu aktivitāti. Rezultātā reakcijas, kas vērstas uz asins recekļu veidošanos asinsvados, tiek nomāktas.
Heparīns ir lietots vairāk nekā 30 gadus. Iepriekš tas tika ievadīts subkutāni. Tagad tiek uzskatīts, ka nefrakcionēts heparīns jāievada intravenozi, kas atvieglo terapijas drošību un efektivitāti. Subkutānai ievadīšanai ieteicams lietot zemas molekulmasas heparīnus, kurus mēs apspriedīsim tālāk.
Heparīnu visbiežāk lieto, lai novērstu trombemboliskas komplikācijas akūtas miokarda infarkta laikā, tostarp trombolīzes laikā.
Laboratorijas kontrole ietver aktivētā daļējā tromboplastīna recēšanas laika noteikšanu. Heparīna terapijas laikā pēc 24–72 stundām tas būtu 1,5–2 reizes lielāks nekā sākotnējais. Ir nepieciešams arī kontrolēt trombocītu skaitu asinīs, lai nepalaistu garām trombocitopēnijas attīstību. Parasti heparīna terapija ilgst 3 līdz 5 dienas, pakāpeniski samazinot devu un atceļot to.
Heparīns var izraisīt hemorāģisko sindromu (asiņošanu) un trombocitopēniju (trombocītu skaita samazināšanos asinīs). Ilgstoša tā lietošana lielās devās ir alopēcijas (alopēcija), osteoporozes un hipoaldosteronisma attīstība. Dažos gadījumos rodas alerģiskas reakcijas, kā arī alanīna aminotransferāzes līmeņa paaugstināšanās asinīs.
Heparīns ir kontrindicēts hemorāģiskā sindroma un trombocitopēnijas, kuņģa čūlas un divpadsmitpirkstu zarnas čūlas gadījumā, asiņošana no urīnceļiem, perikardīts un akūta sirds aneurizma.
Zema molekulmasa heparīni
Dalteparīnu, enoksaparīnu, nadroparīnu, paraparīnu, sulodeksīdu, bemiparīnu iegūst no nefrakcionēta heparīna. Tie atšķiras no pēdējiem ar mazāku molekulu izmēru. Tas palielina narkotiku drošību. Darbība kļūst ilgāka un paredzamāka, tāpēc maz molekulas masas heparīnu lietošanai nav nepieciešama laboratorijas kontrole. To var veikt, izmantojot fiksētas devas - šļirces.
Zema molekulmasa heparīnu priekšrocība ir to efektivitāte subkutāni ievadot. Turklāt tiem ir ievērojami mazāks blakusparādību risks. Tāpēc šobrīd heparīna atvasinājumi aizvieto heparīnu no klīniskās prakses.
Zema molekulmasa heparīnus lieto, lai novērstu trombembolijas komplikācijas ķirurģisko operāciju un dziļo vēnu trombozes laikā. Tos lieto pacientiem, kuri atrodas uz gultas un kuriem ir augsts šādu komplikāciju risks. Turklāt šīs zāles ir plaši noteiktas nestabilai stenokardijai un miokarda infarktam.
Šīs grupas kontrindikācijas un blakusparādības ir tādas pašas kā heparīna. Tomēr blakusparādību smagums un biežums ir daudz mazāks.
Tiešie trombīna inhibitori
Tiešie trombīna inhibitori, kā norāda nosaukums, tieši inaktivē trombīnu. Tajā pašā laikā tie kavē trombocītu darbību. Šo zāļu lietošanai nav nepieciešama laboratorijas uzraudzība.
Bivalirudīnu ievada intravenozi akūtas miokarda infarkta laikā, lai novērstu trombemboliskas komplikācijas. Krievijā šī narkotika vēl nav izmantota.
Dabigatāns (pradaksa) ir tablete, kas samazina trombozes risku. Atšķirībā no varfarīna, tas nesaskaras ar pārtiku. Pētījumi par šo medikamentu tiek veikti ar nemainīgu priekškambaru mirdzumu. Zāles ir apstiprinātas lietošanai Krievijā.
Selektīvie faktora Xa inhibitori
Fondaparinukss saistās ar antitrombīnu III. Šāds komplekss intensīvi inaktivē X faktoru, samazinot trombu veidošanās intensitāti. Viņš tiek iecelts subkutāni akūtu koronāro sindromu un vēnu trombozi, ieskaitot plaušu emboliju. Zāles neizraisa trombocitopēniju un neizraisa osteoporozi. Nav nepieciešama laboratorijas drošības kontrole.
Fondaparinukss un bivalirudīns ir īpaši indicēti pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku. Samazinot asins recekļu biežumu šajā pacientu grupā, šīs zāles ievērojami uzlabo slimības prognozi.
Fondaparinuksu ieteicams lietot akūtu miokarda infarktu. To nevar lietot tikai ar angioplastiku, jo tas palielina asins recekļu veidošanās risku katetros.
Xa faktora inhibitoru tabletes klīniskie pētījumi.
Visbiežāk novērotās blakusparādības ir anēmija, asiņošana, sāpes vēderā, galvassāpes, nieze, paaugstināta transamināžu aktivitāte.
Kontrindikācijas - aktīva asiņošana, smaga nieru mazspēja, nepanesība pret zāļu sastāvdaļām un infekciozais endokardīts.
Krasnojarskas medicīnas portāls Krasgmu.net
Trombīna tiešās iedarbības inhibitori. Antitrombīna zāles tiek klasificētas kā tiešie trombīna inhibitori (PIT) (kas tieši iedarbojas uz trombīna molekulu).
Tiešie trombīna inhibitori tieši iedarbojas uz aktīvo trombīnu un tādējādi inhibē trombīna izraisītu fibrinogēna pāreju uz fibrīnu.
Tiešie trombīna inhibitori (hirudīns un bivalirudīns) ietekmē gan brīvo trombīnu, gan trombīnu, kas saistīts ar fibrīnu.
TIEŠIE INHIBITORI THROMBIN (TIEŠĀS RĪCĪBAS ANTIKOAGULĀTI)
Tiešās darbības antikoagulanti attiecas uz tādām antitrombotiskām zālēm, kas tieši ietekmē asinsreces faktoru aktivitāti, pretēji netiešajiem antikoagulantiem, kas inhibē protrombīna un dažu citu asinsreces faktoru sintēzi aknās. Pašlaik izmantoto tiešo antikoagulantu kopējā īpašība ir to spēja inhibēt trombīna (vai faktora Pa) enzīmu aktivitāti, kurai, kā zināms, ir galvenā loma trombozē. Tādēļ saskaņā ar antitrombotiskās iedarbības galveno mehānismu visus tiešos antikoagulantus var uzskatīt par trombīna inhibitoriem.
Tiešo antikoagulantu klasifikācija
Atkarībā no tā, kā tās inhibē trombīna aktivitāti, ir divas tiešo antikoagulantu grupas. Pirmajā grupā ietilpst heparīns, tā atvasinājumi un daži citi glikozaminoglikāni (heparāns un dermatāns), kas spēj inhibēt trombīna aktivitāti tikai plazmas kofaktoru un īpaši antitrombīna III klātbūtnē. Tie ir tā sauktie antitrombīna III atkarīgie trombīna inhibitori vai, citiem vārdiem sakot, netiešie trombīna inhibitori.
Vēl viena tiešo antikoagulantu grupa sastāv no hirudīna, tā sintētiskajiem analogiem (hirugen, hirulog uc) un dažiem oligopeptīdiem (RRACK, argatroban uc), kas neitralizē trombīnu, tieši savienojot to ar aktīvo centru. Šo tiešo antikoagulantu grupu sauc par trombīna inhibitoriem neatkarīgi no antitrombīna III vai tiešiem (selektīviem, specifiskiem) trombīna inhibitoriem.
Tādējādi saskaņā ar mūsdienu koncepcijām ir divas tiešās darbības antikoagulantu grupas, kas atšķiras no to darbības mehānisma, vai trombīna inhibitori:
1) atkarīgs no antitrombīna III un 2) neatkarīgi no antitrombīna III (1. tabula).
1. tabula. Tiešās darbības antikoagulantu klasifikācija
I. Antitrombīna III atkarīgie trombīna inhibitori
Normāls (standarts, nefrakcionēts) heparīns Zema molekulmasa (frakcionēti) heparīni:
dalteparīns (fragmin, tedelparīns)
Enoksaparīns (Clexane, Lovenox) uc
Heparinoīdu danaparīds (lomoparīns, organarāns) un citi.
Ii. Antitrombīna III neatkarīgie trombīna inhibitori
Hirudīns (dzimtā un rekombinantā)
PACK (D-fenilalanīns-1-propil-1-arginil-hlormetilketons)
Antitrombīna III atkarīgie trombīna inhibitori ir ķīmiski saistīti ar glikozaminoglikāniem, t.i. Tie ir vietējie sulfatētie mukopolizaharīdi, kas ir īpaši plaši sastopami dzīvnieku plaušās, zarnās un aknās. Galvenie glikozaminoglikāni ir heparīns, heparāna sulfāts, dermatāna sulfāts, t
lnooitiny A un C, keratāni. Antitrombotiskās īpašības ir tikai heparīns, heparāns un dermatāns, kas ir vienīgais glikozaminoglikanamijs, kas satur ne tikai glikuronskābi, bet arī iduronskābi. Ne hondroitīniem, ne keratāniem nav būtiskas antikoagulanta aktivitātes.
Ir konstatēts, ka glikozaminoglikānu antitrombotiskās aktivitātes smagums lielā mērā ir atkarīgs no trim faktoriem: iduronskābes, piemēram, heksozamīna (glikozamīna vai galaktozamīna) satura un molekulmasas. Visaktīvākie no glikozaminoglikāniem ir heparīns, kurā vairāk nekā 90% no visām uronskābes atliekām ir iduronskābe, kas savienota ar glikozamīnu. Heparānā glikuronskābe (70-80%) dominē kopā ar glikozamīnu. Heparāna sulfāta, piemēram, heparīna, antikoagulanta iedarbība ir atkarīga no antitrombīna III klātbūtnes plazmā, tomēr šīs ietekmes smagums ir ievērojami mazāks par heparīna iedarbību. Lai gan klīniskajā praksē heparānu neizmanto, ir jāzina par tā fizikāli ķīmiskajām īpašībām, jo tā ir Organon (Nīderlande) ražotā mazās molekulmasas heparinoīdu danaparīda galvenā sastāvdaļa.
Dermatānā dominējošais uronskābe ir iduronskābe (90-95%), bet tajā esošais heksozamīns (atšķirībā no heparīna un heparāna) nav attēlots ar glikozamīnu, bet galaktosamīnu. Dermatāna sulfāta molekulmasa ir lielāka par heparīnu un ir aptuveni 25 000 daltonu (D). Šīs dermatāna fizikāli ķīmiskās īpašības acīmredzot izskaidro tās antitrombotiskās iedarbības mehānisma īpatnības. Ja antikoagulantu dermatāns ir vairāk nekā 70 reizes vājāks par heparīnu, ja salīdzinām tos pēc to iedarbības, aktivētā daļējā tromboplastīna laikā (APTT). Tomēr, atšķirībā no heparīna, dermatāns inaktivē tikai trombīnu, bet ne Xa faktoru, un tā antitrombīna aktivitāte ir atkarīga no kofaktora II heparīna klātbūtnes, nevis uz antitrombīna III. Turklāt dermatānam ir unikāla spēja inhibēt trombīna veidošanos un ne tikai inaktivēt to, kā to dara heparīns vai heparāns. Interese par dermatāna izpēti galvenokārt ir saistīta ar diviem apstākļiem. Pirmkārt, eksperimentos ar dzīvniekiem tika pierādīts, ka, lietojot to pašu antikoagulantu devu, dermatāns ir daudz mazāk izplatīts nekā heparīns, izraisot hemorāģiskas komplikācijas. Otrkārt, dermatāna sulfāts ir viens no daudzsološās antitrombotisko zāļu sulodecīda komponentiem, ko ražo Alfa Wassermann (Itālija).
Literatūrā glikozaminoglikāni, kas atšķiras no heparīna ar antikoagulantu īpašībām - heparāna sulfātu un dermatāna sulfātu, dažreiz tiek saukti par heparinoīdiem.
Brīdī antitrombīna III-atkarīgs trombīna inhibitoru kā antitrombotisks preparātus izmanto parasto (standarta, nefraktsio-nirovany) heparīnu mazmolekulārs (frakcionētam) heparīnu (enoksiparin, fraksiparin, dalteparin et al.), Un zemas molekulmasas heparinoid danaparoid kombinēts preparāts suloleksid.
Heparīns
Amerikāņu medicīnas students J. McLean atklāja heparīnu 1916. gadā. Tas ir glikozaminoglikāns, kas sastāv no vairāku dažādu garumu un molekulmasu sulfātu mucopolis-harīdu ķēdēm. Heparīna komerciālo preparātu atsevišķu frakciju molekulmasa ir ļoti atšķirīga - no 3000 līdz 40 000 D, vidēji aptuveni 15 000 D.
Heparīnu ražo galvenokārt mīkstās šūnas (mastu šūnas), kas atrodas visos ķermeņa audos:
tās lielākā koncentrācija ir plaušās, zarnās un aknās. Klīniskai lietošanai heparīnu iegūst no cūku gļotādas un liellopu plaušām (buļļiem). Ir noteiktas zināmas atšķirības cūku un liellopu heparīna preparātu bioloģiskajā aktivitāti. Lai neitralizētu heparīna liellopu izcelsmi, ir nepieciešams vairāk protamīna sulfāta, iespējams, tāpēc, ka šis preparāts satur vairāk hondroitīnu nekā cūkas zarnu gļotādas heparīns, cūku heparīna ietekme uz Xa faktora inaktivāciju ir izteiktāka un ilgāka par liellopu heparīna iedarbību. Turklāt, acīmredzot, cūkgaļas izcelsmes zāles drīzāk izraisa trombocitopēnijas attīstību nekā liellopu izcelsmes zāles (saskaņā ar kopsavilkuma datiem, attiecīgi 5,8 un 15,6% pacientu).
Ir dažādi heparīna sāļi (nātrija, kalcija, kālija, magnija, bārija). Visplašāk lietotie heparīna nātrija un kalcija sāļi. Pamatojoties uz vairāku pētījumu rezultātiem, var pieņemt, ka šo divu heparīna sāļu klīniskā efektivitāte ir gandrīz tāda pati, tomēr hematomas zāļu ievadīšanas jomā, saskaņā ar dažiem datiem, tiek novērotas 3,6% gadījumu, lietojot heparīna nātrija sāli un 4,5% ievadot. tā kalcija sāls.
Sakarā ar to, ka komerciālie parastā heparīna preparāti atšķiras pēc izcelsmes, attīrīšanas pakāpes un ūdens satura, to devas jāizsaka ne miligramos, bet starptautiskajās vienībās (ED).
Heparīna antikoagulanta iedarbības mehānisms ir labi pētīts un sastāv no trombīna aktivitātes inhibēšanas, kas katalizē fibrinogēna konversiju uz fibrīnu, dažas citas reakcijas hemostatiskajā sistēmā. 1939. gadā K. Brinkhous et al. parādīja, ka heparīna antitrombīna aktivitāte ir atkarīga no plazmas olbaltumvielu klātbūtnes, ko agrāk dēvē par heparīna kofaktoru, un tagad to sauc par antitrombīnu III. Antitrombīns III ir alfa2-globulīns ar molekulmasu 65 000 D, tiek sintezēts aknās un pārmērīgi asins plazmā. Ja heparīns saistās ar antitrombīnu III, pēdējās molekulā notiek konformācijas izmaiņas, kas ļauj ātrāk savienoties ar trombīna un citu serīna proteāžu aktīvo centru (IXa, Xa, XIa un CPA koagulācija, kallikreīns un plazmīns). Tādējādi heparīns inhibē trombozi, veicinot trombīna inaktivāciju ar tās fizioloģisko inhibitoru antitrombīnu III. Tādējādi tika pierādīts, ka heparīna klātbūtnē trombīna inaktivācija ar antitrombīnu III tiek paātrināta aptuveni 1000 reizes.
Nesen tika atklāts otrs heparīna atkarīgais trombīna inhibitors, kas atšķiras no antitrombīna III un ko sauc par heparīna kofaktoru II. Heparīna II kofaktors ir mazāk nozīmīgs heparīna antikoagulanta iedarbības izpausmei, jo tas neitralizē trombīnu tikai ar augstu heparīna koncentrāciju plazmā.
No asins koagulācijas sistēmas enzīmiem trombīns (tas ir, faktors IIa) un Xa faktors ir jutīgākie pret heparīna-antitrombīna III kompleksa inaktivāciju. Dažādām heparīna frakcijām ir nevienlīdzīga bioloģiskā aktivitāte. Lai gan heparīna augstās molekulmasas frakcija vienādi inhibē gan trombīna, gan Xa faktora aktivitāti, tā mazās molekulmasas frakcijas (molekulmasa mazāka par 7000 D) var neitralizēt tikai Xa faktoru.
Papildus trombīna un citu serīna proteāžu inaktivācijai, heparīnam piemīt hipolipidēmiska iedarbība, inhibē asinsvadu sienas endotēlija un gludo muskuļu šūnu proliferāciju un migrāciju. Heparīna hipolipidēmiskā iedarbība ir saistīta ar tās spēju aktivizēt lipoproteīna lipāzi - fermentu, kas hidrolizē triglicerīdus, kas veido hilomikronus un ļoti zema blīvuma lipoproteīnus. Samazinot gludo muskulatūras šūnu proliferāciju un migrāciju, heparīns potenciāli var palēnināt aterosklerotisko bojājumu progresēšanu, t.i. ar ilgstošu lietošanu, lai iegūtu anti-aterogēnu efektu.
Heparīna ietekme uz trombocītu agregāciju ir neskaidra. No vienas puses, inaktivējot trombīnu, tas var samazināt vai novērst trombocītu agregāciju. No otras puses, heparīns spēj paaugstināt trombocītu agregāciju, ko izraisa citi induktori (bez trombīna), un šī īpašība zināmā mērā ir atkarīga no molekulmasas - spēja izraisīt trombocītu agregāciju ir mazāk izteikta heparīna frakcijās ar īsām mukopolisaharīdu ķēdēm un zemu molekulmasu. ka heparīna lielās molekulmasas frakcijās ir divas aktīvās vietas: viena, kas saistīta ar antitrombīnu III, otra reaģē ar trombocītu membrānu, bet apakšpunktu zema molekulsvara frakcijas ir tikai viens saistīšanas vietu, afinitāte antitrombīna III.
Deviņdesmitajos gados sāka parādīties ziņojumi, ka heparīns var uzlabot nodrošinājumu ar dzīvniekiem ar miokarda išēmiju. Tādu pašu ietekmi uz ķīlas cirkulāciju ietekmē ilgstoša miokarda išēmija, ko dzīvniekiem izraisa koronāro artēriju daļēja ligācija, un cilvēkiem to var reproducēt, izmantojot atkārtotus fiziskos vingrinājumus.
Ir pierādīta heparīna un miokarda išēmijas iedarbības sinerģija pret nejaušās asinsrites veidošanos IHD pacientiem ar stabilu piepūles stenokardiju. Tomēr līdz nesenam laikam ilgstošas heparīna terapijas anti-išēmisko iedarbību praktiski neizmantoja stabilas stenokardijas ārstēšanā, lai iegūtu klīnisko efektu, parastā heparīna lietošana vairākas nedēļas bija jāievada vairākas reizes dienā.
Un tikai ar nelielu molekulmasu heparīnu parādīšanos, ko var ievadīt 1 reizi dienā, ir iespējams pierādīt, ka cilvēkiem heparīna terapija un vingrošana ir sinerģiski ietekmējoša nodrošinājuma apgrozībā. Heparīna hipolipidēmiskā iedarbība ir kļuvusi iespējama klīniskajā praksē koronāro artēriju slimības un citu aterosklerozes klīnisko formu ārstēšanā sakarā ar antitrombotisko zāļu heparīna sērijas sulodeksīda attīstību, kas, atšķirībā no citiem heparīniem un heparinoīdiem, ilgstoši var ievadīt perorāli.
Daudzus gadus tika uzskatīts, ka heparīns un citi glikozaminoglikāni netiek uzsūkti kuņģa-zarnu traktā, jo dzīvnieki nav novērojuši ievērojamas asinsreces parametru izmaiņas pat pēc lielas regulāras heparīna devas ievadīšanas. 1980. gados tika konstatēts, ka gan heparīns, gan citi glikozaminoglikāni ir labi uzsūcas kuņģī un zarnās, un acīmredzot glikozaminoglikamīnu uzsūkšanās. ir pasīvs process. Vēl viena lieta ir tā, ka heparīna absorbcijas procesā, kad tas ir saskarē ar kuņģa-zarnu trakta gļotādu, ir ievērojama daļa no narkotiku uzņemtas devas daļējas desulfatizācijas. Heparīna daļējas desulfatizācijas rezultātā kuņģa-zarnu traktā tā antikoagulanta aktivitāte samazinās. Bet pats galvenais, desulfāta heparīns zaudē afinitāti pret endotēlija šūnu membrānām, un lielākā daļa no tām paliek asinsritē. Heparīns, kas cirkulē asinīs, ir viegli uztverams aknās, kur to iznīcina heparināzes iedarbība un daļēji izdalās caur nierēm nemainītā vai depolimerizētā veidā. Tādējādi, lietojot normālu vai zemu molekulmasu heparīnu perorāli, daļējas desulfācijas rezultātā tā antitrombotiskā aktivitāte samazinās un eliminācija no organisma tiek ievērojami paātrināta. Tādēļ perorālai heparīna terapijai bija nepieciešams izveidot īpašu heparīna farmaceitisko formu, kas paātrinātu tā absorbciju un tādējādi samazinātu tā desulfatizācijas pakāpi. Šādas heparīna dozēšanas formas perorālai ievadīšanai 80.-90. Gados tika izveidotas ASV, Japānā, Vācijā un Itālijā, tomēr nezināmu iemeslu dēļ klīniskā pielietojumā ir konstatēts tikai zāļu sulfodeksīds.
Neskatoties uz to, ka pēdējos gados ir izveidojušies dažādi titrombotiskie medikamenti, parastā heparīna klīniskā zona joprojām ir diezgan plaša: apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu trombozes profilakse un ārstēšana, akūtu PE ārstēšana, nestabila akūtas MI stenokardija, perifēro tromboze, išēmiska (trombemboliska) insults un daži citi slimībām un apstākļiem. Profilaktiskiem nolūkiem heparīnu plaši izmanto ortopēdiskiem, ķirurģiskiem, neiroloģiskiem un terapeitiskiem pacientiem, kuriem ir augsts apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu trombozes risks (un līdz ar to plaušu embolija), pacientiem, kuriem tiek veikta hemodialīze, kā arī operācijās, kurās izmanto mākslīgo asinsrites aparātu ( 7. tabula.
Terapeitiskiem nolūkiem heparīna terapiju parasti lieto gadījumos, kad trombolītiskā terapija ir neefektīva (piemēram, nestabila stenokardija) vai nav pieejama.
Pašlaik ir trīs veidi, kā noteikt normālu heparīnu: 1) subkutāni; 2) intravenoza intermitējoša; 3) nepārtraukta intravenoza ievadīšana.
Profilaktiskiem nolūkiem tiek izmantota heparīna subkutāna ievadīšana mazās vai vidējās devās. Nelielas heparīna devas (10 000-15 000 SV / dienā) ir paredzētas apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu trombozes profilaksei un līdz ar to trombembolisku komplikāciju novēršanai pacientiem ar vispārēju ķirurģisku profilu. Pirmā heparīna deva (5000 SV) tiek ievadīta 2 stundas pirms operācijas, tad tā tiek ievadīta 5000 SV ik pēc 8 vai 12 stundām līdz 7 dienām, un ir vēlams lietot pirmās 2 dienas pēc pacienta motora aktivitātes pilnīgas atgūšanas sākuma. Daži ķirurgi aprobežojas ar 3500 SV heparīna ievadīšanu zem ādas 3 reizes dienā. Ārstēšana ar nelielām heparīna devām nav nepieciešama, ja vien pacientam nav norādes par hemorāģisku diatēzi.
2. tabula Galvenās norādes heparīna iecelšanai kardioloģijā
1. Akūta PEH (ārstēšana)
2. Nestabila stenokardija (ārstēšana)
3. Apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze (profilakse un ārstēšana)
4. Akūta MI (papildus trombolītiskajai terapijai, trombembolisku komplikāciju profilakse pacientiem ar augstu risku)
5. Balona koronāro angioplastiku (reoklusijas novēršana pirmajās stundās vai dienās)
6. Pagaidu cerebrovaskulāri traucējumi (ārstēšana aspirīna un citu zāļu neefektivitātes gadījumā)
7. Kardiogēnas izcelsmes akūta trombemboliska insulta (ārstēšana, piemēram, pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju vai protēžu sirds vārstuļiem)
8. Cita arteriāla un venoza tromboze (ārstēšana un profilakse)
Vidēja heparīna devu ievadīšana (10 000–15 000 SV ik pēc 12 stundām vai 7 000–10 000 SV ik pēc 8–10 dienām APTT kontrolē parasti tiek profilaktiski izmantota ortopēdiskiem, ginekoloģiskiem vai uroloģiskiem pacientiem, kuriem ir augsts apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu trombozes risks. Pēc operācijas heparīna vidējās devas tiek parakstītas šādiem pacientiem, bet daži ķirurgi iesaka injicēt 5000 U narkotiku subkutāni 2 stundas pirms operācijas.
Lai novērstu trombemboliskas komplikācijas, vidējās heparīna devas tiek parakstītas 3–10 dienu laikā pēc vēnu trombozes vai akūtas miokarda infarkta periodā.
Nesen pabeigto pētījumu rezultāti neizslēdz heparinoterapijas terapeitisko efektivitāti zemādas injekciju veidā, kontrolējot APTT ar nestabilu stenokardiju un apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu trombozi. Tātad D. Hirsch et al. (1996) izmantoja zemādas ekstremitāšu dziļo vēnu trombozes sākotnējai ārstēšanai regulāras heparīna subkutānas injekcijas. Pirmā heparīna deva bija 500 V / kg dienā 3 injekciju veidā (katra 167 KD / kg) ar 8 stundu intervālu Heparīna injekcijas tika veiktas 6-14 un 22 stundās, tika ņemtas asinis, lai noteiktu APTT devas devas intervāla vidū, t. e. 2, 10 un 18 stundās. Heparīna devas izvēlei atkarībā no APTT lieluma tika izmantota 2. tabulā norādītā nomogramma. 3
Trombīna inhibitori
Trombīna inhibitorus lieto mūsdienu medicīnā atveseļošanai pēc sirds un asinsvadu operācijām, galvenokārt pēc koronāro šuntēšanas operācijas.
Reģenerācijas periodā pēc operācijas strauji palielinās trombozes risks, sindroms, kas var būt letāls sakarā ar lielu un nozīmīgu asins ceļu bloķēšanu.
Lai novērstu trombozes izraisītas komplikācijas vai nāvi, speciālisti izmanto dažādus netiešus trombīna inhibitorus. Tie novērš šīs vielas ražošanu, neļauj tai aizsprostot asinsvadus un ierobežo sirds vai plaušu spēku.
Tomēr netiešo antikoagulantu klase ir novecojusi. Šajā rakstā galvenā uzmanība pievērsta pašreizējai trombozes terapijas paaudzei, kas ir selektīvāka.
Tradicionālo antikoagulantu trūkumi
Kopš koronāro ķirurģisko ķirurģiju izgudrošanas un tādēļ trombozes izplatīšanās ir izmantoti netiešie antikoagulanti. Tie ir balstīti uz heparīna un heparinoīdu iedarbību.
Šī narkotiku klase, lai gan tā palīdz cīnīties ar trombocītu ražošanu, novēršot asins recekļu veidošanos, un tajā pašā laikā ir daudz trūkumu.
Izšķir šādus heparīna klases trūkumus:
- Zāles, kas ir tieši trombīna inhibitori, nespēj ietekmēt trombocītus, kas saistīti ar fibrīna recekli. Tie noved pie recekļa iznīcināšanas, bet viņiem nav laika, lai paši likvidētu bīstamas šūnas. Rezultātā norādītie trombocīti tiek atbrīvoti un var izraisīt tvertņu atkārtotu aizsprostošanos. Lai izvairītos no komplikācijām, pēc heparīna lietošanas pacientam kādu laiku rūpīgi jānovēro.
- Heparīns nedarbojas labi, ja pacientam ir traucēta antitrombīna III ražošana organismā. Šāda novirze var rasties kā iedzimta, un daudziem pacientiem ar sirds un asinsvadu slimībām ir īslaicīga, ko izraisa ilgstoša terapija ar heparīna zālēm. Saistībā ar šo funkciju heparīns vispār nevar novērst esošos asins recekļus.
- Daži cilvēka organismā esošie plazmas proteīni ievērojami samazina novecojušo koagulantu klases lietošanu.
Visi šie trūkumi noved pie tā, ka, neraugoties uz mūsdienu antitrombotiskās terapijas metodēm, nāves varbūtība pēc nopietnām ķirurģiskām iejaukšanās darbībām sirds rajonā saglabājas 25-50% līmenī.
Lai samazinātu šo rādītāju, medicīnas un farmācijas nozares speciālisti jau ilgu laiku izstrādāja progresīvākus analogus.
1955. gadā bija iespējams izveidot tiešus antikoagulantus bez šiem trūkumiem, bet to pilnīga lietošana sākās tikai 2000. gadu sākumā.
Pašreizējā trombīna inhibitoru paaudze: sastāvs un pielietojuma īpašības
Jauns tiešs trombīna inhibitors ir balstīts uz dabiskā (tas ir, dabiskā) hirudīna iedarbību. Tā ir viela, kas atrodas dažu dēļu sugu siekalās.
20. gadsimtā, izmantojot DNS metodes, bija iespējams izveidot modificētu mākslīgo hirudīnu, kas neatšķiras no dabiskā. Pēc tam viela sāka piedzīvot laboratorijas apstākļos.
Hirudīnam bija šādas pozitīvas īpašības, lietojot tiešos trombīna inhibitorus kā zāles:
- Iespējama trombīna iedarbība, kas saistīta ar fibrīnu. Tagad pat trombocīti, kas atrodas fibrīna recekļos, aptur to negatīvo ietekmi uz asinsvadiem, neatbrīvo un nerada atkārtotu trombozi.
- Zāļu darbība nav atkarīga no pacienta stāvokļa. Pat ja tas slikti ražo trešā tipa antitrombīnu iedzimtas predispozīcijas vai terapijas seku dēļ, hirudīns līdzīgi veicina trombīna inhibīciju.
- Pat ar plazmas olbaltumvielu klātbūtni hirudīns turpina savu darbību, jo tam nav tendences saistīties ar tām, piemēram, heparīnu.
Tādējādi jaunajai zāļu paaudzei ir tieša iedarbība, un tā var selektīvi iedarboties uz visiem trombīna avotiem, tostarp slēptiem, kas saistīti ar fibrīna recekļiem. Izmantojot šāda veida vielu, nāves risks atkārtotas trombozes dēļ ir nulle.
Mūsdienu līdzekļu trūkumi
Jaunajai zāļu paaudzei, ko sauc par tiešajiem trombīna inhibitoriem, ir viens būtisks trūkums - augstas izmaksas. 3 dienu terapijas kurss (vidējais trombozes atveseļošanās periods) medicīnas iestādei maksās $ 1000.
Lai gan kursa izmaksas ir augstas, medicīniskās klīnikas izmaksas, lietojot hirudīnu un tā analogus, var būt zemākas nekā heparīna gadījumā.
Tas ir saistīts ar to, ka pēc hirudīna preparātu lietošanas retāk sastopamas komplikācijas, gandrīz nekad neparādās nepieciešamība pēc atkārtotas ārstēšanas.
Heparīns nesamazina retrombozes risku, un pēc tās lietošanas pacientam atkal var rasties asinsvadu bloķēšana. Šo komplikāciju pārvarēšana dažkārt izrādās dārgāka nekā sākotnēji lietojot hirudīnu.
Hirudīna un tā analogu īpašības
Ir vairākas galvenās jaunās paaudzes zāles, kas ir tiešie trombīna inhibitori. Tas ir ne tikai mākslīgais heparīns, bet arī tā atvasinājumi, kā arī sintētiskie analogi.
Visi savienojumi atšķiras pēc iedarbības pakāpes, blakusparādību smaguma pakāpes, atkārtotas trombozes riska. Zemāk ir četras galvenās vielas, no kurām dažas tiek aktīvi izmantotas kā trombozes primārā vai adjuvanta terapija.
Hirudīns
Hirudīnu uzskata par labāko trombīna inhibitoru. Tam piemīt specifiska ietekme uz šo vielu: novēršot trombīna veidošanos un iznīcinot esošos trombu veidus, hirudīns neietekmē līdzīgus sastāva molekulās.
Sakarā ar to, asins nespēja samazināt koagulāciju, un pacientam nav paaugstinātas iekšējās vai ārējās asiņošanas.
Zāles var lietot mutiski, bet šajā gadījumā efekts būs gandrīz neredzams. Vēnu ievadīšana muskuļos vai zem ādas ir optimāla.
Sakarā ar vairāku pielietojumu klāstu, rīks ir piemērots daudzu veidu pacientiem, tostarp tiem, kam ir ādas alerģijas vai muskuļu problēmas.
Zāles paliek asinīs līdz 6 stundām, lai gan vidēji tās iedarbība ilgst 4 stundas. Darbība kļūst pamanāma pusstundas laikā pēc ievadīšanas. Pēc 8-18 stundām trombīna vērtības atgriežas normālā stāvoklī, bet retrombozes risks ir nulle.
Pacientiem ar nieru darbības traucējumiem nepieciešams samazināt zāļu devu, jo nieru mazspējas dēļ hirudīns tiek izvadīts lēnāk no organisma.
Hirugen
Hirugens ir sintētisks hirudīna analogs. Lai gan tas atšķiras ar spēju novērst asinsvadu aizsprostošanos ar trombīnu un tajā pašā laikā nemazina asins recēšanu, vielai ir zema efektivitāte.
Cīņas pret trombīnu pakāpe ir zema un, pēc ekspertu domām, var būt nepietiekama, lai glābtu pacienta dzīvi. Šī iemesla dēļ hirugen netiek izmantots medicīnas praksē. Viela pat nav izturējusi klīniskos pētījumus.
Hirulog
Hirulog ir mākslīgas izcelsmes proteīns. Vielas efektivitāte ir ļoti atkarīga no devas, kas ļauj pielāgot savienojuma ietekmi uz asins raksturlielumiem.
Attiecīgā viela ir 30% efektīvāka par heparīnu. Klīniskajos pētījumos tika konstatēts, ka savienojums 77% gadījumu izraisa pacienta stāvokļa uzlabošanos ar miokarda infarktu 90 minūtes pēc ievadīšanas. Līdzīgi lietojot, heparīns palīdz tikai 47% gadījumu.
Hirulog var izraisīt pastiprinātu asiņošanu, bet tās ir divas reizes retākas nekā tradicionālajam heparīnam.
Komplikācijas pēc sintētiskā hirudīna analoga ieviešanas notiek tikai 3% gadījumu, bet heparīns - 11% ar bolus devu. Mēs runājam par hemorāģiskā tipa komplikācijām.
Diemžēl ķirurgs papildus tiem var izraisīt hematūriju un smagu asiņošanu, kas prasa asins pārliešanu. Lai gan pēdējās blakusparādības sastopamības biežums ir tikai 3,7 procenti.
Argatroban
Argatrobans ir polipeptīds. Tas ir atgriezenisks trombīna inhibitors. Pētījumi ar brīvprātīgajiem ir parādījuši, ka pacienti labi panes vielu, un tā devu pielāgošana var palielināt vai samazināt antikoagulantu iedarbību.
Zāles ievada intravenozi. Darbības ilgums ir 1 stunda. Neskatoties uz to, ka viela kavē trombīna veidošanos, kas ir atbildīga par asins recēšanu, asiņošana pēc lietošanas netiek palielināta.
Pacientiem ar stenokardiju zāles var samazināt fibrinopeptīda līmeni un novērst sāpes. Tomēr 23% gadījumu pacientiem bija otrs stenokardijas uzbrukums, kas saistīts ar agratrobanu lielu devu lietošanu.
Miokarda infarkta gadījumā argatrobanam bija labāki rezultāti nekā heparīnam. Kaut arī heparīns izraisa smagu asiņošanu katrā 10. pacientā, attiecīgās vielas mazās devas izraisa tikai 2,6% gadījumu, tas ir, gandrīz 4 reizes mazāk.
Šo vielu parasti lieto kā papildinājumu heparīna ārstēšanā. Tas ļauj samazināt pēdējo devu un samazināt bīstamas asiņošanas iespējamību.
Antikoagulanti jāizvēlas atkarībā no pacienta stāvokļa, ņemot vērā iespējamās komplikācijas un blakusparādības. Ieteicams lietot jaunās paaudzes trombīna inhibitorus gadījumos, kad heparīna efektivitāte varētu samazināties, un arī tad, ja pacients ir īpaši smagā stāvoklī.
Terapijai jāņem vērā arī retrombozes iespējamība. Ja tas pārsniedz noteiktu likmi, ārstiem ir jāpāriet uz tiešiem antikoagulantiem.
Tiešo trombīna inhibitoru lietošana pakāpeniski palielinās. Tie būs arvien vairāk pasūtīti, un tas samazina zāļu cenu.