Dabigatran lietošana akūtas vēnu trombozes ārstēšanā

Dabigatāns ir antikoagulants, kam ir tieša iedarbība.

Tam ir tirdzniecības nosaukums Pradaksa. Starptautiskais nepatentētais nosaukums ir dabigatrāna eteksilāts.

Šo rīku visbiežāk izmanto vispārējā ķirurģijā dažādu izcelsmes trombotisko stāvokļu ārstēšanai, kā arī trombotisko un trombembolisko patoloģiju un pirmsstarta apstākļu profilaksei.

Farmakoloģiskā iedarbība

Dabigatāns (Dabigatāns) ir iekļauts to vielu grupā, kurām ir inhibējošs efekts pret trombīnu. Galvenā zāļu sastāvdaļa ir dabigatrāna eteksilāts. Šo komponentu sauc par prodrugiem ar zemu molekulmasu. Viņam nav farmakoloģiskas aktivitātes.

Šīs vielas lietošanas laikā pamatviela ātri uzsūcas un hidrolīzes ceļā, ko katalizē esterāzes, tā tiek pārvērsta dabigatrānā.

Šis rīks attiecas uz zālēm, kas inhibē trombīnu, kam ir aktīva, konkurētspējīga un atgriezeniska iedarbība. Tās galvenā ietekme ir asins plazmas sastāvā.

Koagulācijas darbības kaskādes procesā trombīns (serīna proteāze) pārvērš fibrinogēnu fibrīnā.

Trombīna aktīvā stāvokļa samazināšanās rezultātā tiek novērsts trombs. Dabigatranam pašam ir inhibējošs efekts uz brīvu trombīnu, fibrīna saistošu trombīnu, kā arī ietekmē trombocītu agregāciju, ko izraisa trombīns.

Farmakokinētiskās īpašības

Zāles farmakokinētiskās īpašības ir šādas:

1. Sūkšana Ja zāles tiek lietotas perorāli asins plazmā, tad, sasniedzot Cmax no 30 minūtēm līdz 120 minūtēm, tūlīt tiek palielināts koncentrācijas līmenis. Kad dabigatāns sasniedz maksimālo koncentrācijas līmeni, tā biežums samazinās. Rezultātā aktīvās vielas pēdējais pusperiods jauniešiem ir no 14 līdz 17 stundām vecāka gadagājuma cilvēkiem no 12 līdz 14 stundām. Dabigatrāna eteksilāta absolūtā biopieejamības indekss ir 6,5%.
2. Atvasināšana. Galvenais zāļu izvadīšanas līmenis notiek caur nierēm, gandrīz 85%. Caur nierēm izdalās nemainīgs. Kopā ar fekālijām izdalās aptuveni 6% no ievadītās zāļu devas. Nākamajās 168 stundās pēc zāļu ievadīšanas kopējā radioaktivitāte tiek izvadīta 88-94% apmērā no kopējās ievadītās devas.

Izlaiduma forma un sastāvdaļas

Dabigatrāna zāles ir pieejamas kapsulu veidā, iegarenas, necaurspīdīgas krāsas. Kapsulas korpuss ir izgatavots no krēmkrāsas, un tam ir devas zīme "R 75" vai "R 110".

Virs ir vāks, kas ir gaiši zilā krāsā, tas parāda ražotāja Beringera Ingelheima simboliku. Kapsulu iekšpusē ir dzeltenas granulas.

1. Galvenais komponents ir dabigatrāna eteksilāts. Vienā kapsulā ar atzīmi "R75" tā saturs ir 86,48 mg. Kapsulā ar atzīmi "R110" tā saturs sasniedz 126,83 mg.
2. Papildu sastāvdaļas ir akācijas gumija, vīnskābe (rupjgraudainu veidu kristālu vai pulvera veidā), neliels hipromelozes līmenis, dimetikons, kā arī talks un hiproloze.
3. Korpusa sastāvdaļas ir karagināns (E407), kālija hlorīds, titāna dioksīds (E171), indigokarmīns (E132), krēsla saulrieta dzeltens (E110), hipromeloze, ūdens attīrītā veidā.

Piemērošanas joma

Dabigatranu lieto šādos apstākļos:

• venozās trombembolijas slimības profilaktiskās ārstēšanas laikā pacientiem pēc ortopēdiskām operācijām;
• sistēmiskā kursa insultu un trombembolisku slimību profilaksei;
• dziļo vēnu trombozes, kā arī plaušu artērijas trombemboliskās slimības ārstēšanai lieto profilaktiskai terapijai, lai samazinātu mirstību šajās patoloģijās;
• dziļo vēnu trombozes slimības profilaksei ar atkārtotu gaitu.

Narkotika ir bīstama: kontrindikācijas un "blakusparādības"

Dabigatānam ir liels kontrindikāciju un iespējamo blakusparādību skaits. Tātad šīs zāles nav ieteicamas lietošanai šādās situācijās:

• nieru mazspējas klātbūtnē ar smagu;
• dažādi iekšējo orgānu bojājumi, ko izraisa smaga asiņošana, kā arī insults ar hemorāģisku raksturu;
• aktīvās sugas asiņošanas klātbūtne, kā arī diatēze ar hemorāģisko gaitu, spontāna vai farmakoloģiski inducēta tipa homeostāzes procesa problēmas;
• ja ir augsts smagas asiņošanas risks, kas saistīts ar kuņģa un zarnu čūlām ļaundabīgu neoplastisku procesu un bojājumu, nesenu smadzeņu bojājumu vai muguras bojājumu dēļ;
• ja pacientam nesen veikta operācija smadzenēs vai muguras smadzenēs vai oftalmoloģijā;
• pacientam ir bijusi nesen intrakraniāla asiņošana;
• ja ir vai ir aizdomas par barības vada varikozām vēnām, iedzimtu arteriovenozu traucējumu, asinsvadu aneurizmu vai lielu intravertebrālu vai intracerebrālu asinsvadu patoloģiju klātbūtne;
• pārkāpjot aknu un nieru darbību;
• vecums līdz 18 gadiem;
• vecuma kategorija cilvēkiem no 75 gadiem;
• ja ir protēzes sirds vārsts;
• Paaugstināta jutība pret aktīvo sastāvdaļu.

Turklāt zāles jālieto piesardzīgi, lietojot šādas norādes:

• ar pacienta ķermeņa masu mazāku par 50 kilogramiem;
• vienlaicīga inhibitoru lietošana ar P-glikoproteīnu;
• iedzimtu vai iegūtu slimību klātbūtnē, kas saistītas ar asins recēšanu;
• ar bakteriālu endokardītu;
• ar ezofagītu, gastrītu vai gastroezofageālu refluksa slimību.

Blakusparādības

Starp blakusparādībām ir šādas valstis:

• anēmijas un trombocitopēnijas stāvoklis;
• dažreiz hematomas, smaga asiņošana no brūcēm, asiņošana no deguna, palielināta asins izplūde no kuņģa un zarnu, taisnās zarnas asiņošana, asiņošana ar hemorrhoidālu raksturu, ādas hemorāģiskā sindroma rašanās, hematūrija, hemartroze;
• aknu darbības traucējumi;
• hiperbilirubinēmijas parādīšanās;
• dažreiz hemoglobīns un hematokrīts var samazināties.

Nav pētījumu par to, vai Dabigatran var lietot grūtniecības laikā. Tomēr daudzi eksperti neiesaka lietot šo narkotiku grūtniecēm, jo ​​tā sastāvdaļām var būt toksiska ietekme uz augli.

Zīdīšanas periods ārstēšanas laikā ar zāļu palīdzību jāpārtrauc. Sastāvdaļas var iekļaut pienā.

Kā lietot zāles: devu un shēmu

Zāļu kapsulas tiek lietotas iekšķīgi. Dienā jums ir nepieciešams 1 vai 2 reizes. Jūs varat lietot pirms ēšanas vai pēc ēdienreizes, kapsulas nomazgātas ar nelielu ūdens daudzumu.

Kā noņemt kapsulas no blistera:

• kapsulas jānoņem no blistera, folija noņem;
• Nespiediet folijas kapsulas;
• folija ir jānoņem, lai jūs varētu viegli noņemt kapsulu.

Devas atkarībā no terapijas mērķa un saistītajiem riskiem:

• Profilaktiskā trombozes ārstēšanā pacientiem pēc ortopēdiskās operācijas ieteicams lietot 220 mg zāļu 1 reizi 24 stundās. Dienā tika ņemtas 2 110 mg kapsulas.
• Profilaktiskā insulta un trombembolijas ārstēšanā ar sistēmisku gaitu zāles tiek lietotas 300 mg dienā. Ik pēc 12 stundām jālieto 2 kapsulas ar 75 mg devu. Terapija turpinās dzīvē.
• Dziļo vēnu trombozei un plaušu artēriju slimībai dienā jālieto 300 mg zāļu. Ik pēc 12 stundām Jums jālieto 2 kapsulas ar tilpumu 75 mg. Terapijas ilgums ir seši mēneši.
• Gadījumā, ja trombotiska slimība atkārtojas atkārtoti, 300 mg zāļu jālieto katru dienu. Ik pēc 12 stundām lietojiet 2 kapsulas ar tilpumu 75 mg. Terapija ilgst dzīvi.

Mēs iesakām mācīties - atsauksmes no ekspertiem

No ārstu pārskatiem, kuri izmanto dabigatranu praksi.

Dabigatāns vai Pradaksa ir antikoagulants, kas efektīvi iedarbojas trombozes un trombembolisku slimību ārstēšanā. Es uzskatu, ka šim instrumentam ir labs efekts un vienmēr ir pozitīvs rezultāts.

Bieži es izrakstu saviem pacientiem ar smagām dziļo vēnu trombozes un trombembolijas formām. Daudzi no viņiem atzīmē, ka gandrīz no pirmajām lietošanas dienām viņu veselības stāvoklis ir ievērojami uzlabojies. Tomēr šai narkotikai ir daudz kontrindikāciju un blakusparādību, kas var nopietni kaitēt veselībai.

Flebologa speciālists

Es bieži izrakstu Dabigatran maniem pacientiem. Manuprāt, tas ir viens no efektīviem trombozes un trombembolisko slimību ārstēšanas veidiem.

Tas ievērojami atvieglo akūtu patoloģiju formu gaitu, mazina iekaisumu, sāpes. Tomēr šai narkotikai ir daudzas kontrindikācijas un blakusparādības, tāpēc tas jālieto ļoti piesardzīgi un tikai saskaņā ar ārsta liecību.

Intensīvās terapijas nodaļas vadītājs

No piemērošanas prakses

Pacienti lieto vārdu.

Pēc pilnīgas flebologa pārbaudes man tika diagnosticēta dziļo vēnu tromboze ar recidivējošu kursu. Man, ārsts nozīmēja narkotiku Dabigatran.

Dienā es ņemu 300 mg šīs zāles. Ārstēšanas kurss ir mūža garums. Pēc tam, kad sāku lietot šīs zāles, mans stāvoklis daudz uzlabojās, un sāpes un diskomforts pazuda.

Galina, 57 gadi

Man jau ir tromboze un trombembolija. Pēc konsultācijas un pārbaudes ārsts nozīmēja lietot Dabigatran. Dienā es lietoju 2 kapsulas 110 mg. Ārstēšanas kurss ir 6 mēneši. Šajā laikā es pamanīju pozitīvus rezultātus. Mans stāvoklis kļuva daudz labāks, iekaisums pazuda, stipra sāpes pazuda. Es sāku justies daudz vieglāk.

Konstantīns, 62 gadi

Cenu kodumi

Dabigatrāna iepakojuma cena ar 60 kapsulām ar 110 mg ir aptuveni 2800-3000 rubļu, iepakojumam ar 10 kapsulām 75 mg 100-1200 rubļu un 30 kapsulām 150 mg 1400-1700 rubļu.

Dabigatrana analogi, kurus nepieciešamības gadījumā var aizstāt ar zālēm, vai bez tā, ateca:

Norādījumi par narkotiku, analogu, recenziju lietošanu

Instrukcijas no tabletes.rf

Galvenā izvēlne

Tikai jaunākās oficiālās instrukcijas par zāļu lietošanu! Norādījumi par narkotikām mūsu vietnē tiek publicēti nemainītā veidā, kur tie ir pievienoti narkotikām.

Dabigatrāna eteksilāts *

ATPŪTAS BRĪVDIENU MEDICĪNAS ATTIECAS UZ TIKAI PĀRSTĀVJIEM, KURU PĀRSTRĀDE. ŠO INSTRUKCIJA TIKAI MEDICĪNAS DARBINIEKIEM.

Aktīvās vielas Dabigatran eteksilāta / Dabigatrani etexilas apraksts.

Formula: C34H41N7O5, ķīmiskais nosaukums: N - [[2 - [[[4 - [[[(heksiloksi) karbonil] amino] iminometil] fenil] amino] metil] -1-metil-1H-benzimidazol-5-il-] -N-piridinil-beta-alanīna etilesteris metānsulfonāts.
Farmakoloģiskā grupa: hematotropiskie līdzekļi / antikoagulanti.
Farmakoloģiskā iedarbība: antikoagulants, antitrombotisks.

Farmakoloģiskās īpašības

Dabigatrāna eteksilāts ir antikoagulants, kas ir tiešs trombīna inhibitors. Dabigatrāna eteksilāts ir dabigatrāna aktīvās formas prekursors, kas nav farmakoloģiski aktīvs. Iedarbojoties dabigatānam, eteksilāts ātri uzsūcas kuņģa-zarnu traktā un hidrolīzes rezultātā, ko katalizē esterāzes, plazmā un aknās pārvēršas par dabigatranu. Dabigatāns ir galvenā seruma aktīvā viela, kas spēcīgi, konkurētspējīgi, atgriezeniski inhibē trombīnu. Trombīna (serīna proteāzes) aktivitātes inhibēšana novērš asins recekļa veidošanos, jo trombīns pārvērš fibrinogēnu fibrīnā koagulācijas kaskādes procesā. Dabigatāns inhibē fibrīna saistošo trombīnu, brīvo trombīnu un trombīnu izraisītu trombocītu agregāciju. Dabigatrāna antikoagulanta aktivitāte un antitrombotiskā iedarbība ir apstiprināta eksperimentālos pētījumos par dažādiem ex vivo trombozes un in vivo modeļiem. Tika konstatēta tieša saikne starp antikoagulanta iedarbības smagumu un dabigatrāna koncentrāciju serumā. Dabigatāns paplašina ekarīna koagulācijas laiku, trombīna laiku, aktivētu daļēju tromboplastīna laiku.
Ja zāles tiek lietotas iekšķīgi, tiek konstatēta no devas atkarīga strauja tā satura palielināšanās serumā un laukums zem koncentrācijas un laika līknes. Dabigatrāna eteksilāta maksimālā koncentrācija tiek sasniegta 30 - 120 minūšu laikā. Kad tiek sasniegta maksimālā koncentrācija, dabigatrāna līmenis serumā samazinās biežāk, galīgais eliminācijas pusperiods ir aptuveni 11 stundas. Galīgais pussabrukšanas periods ar atkārtotu zāļu lietošanu ir aptuveni 12 - 14 stundas. Pusperiods nav atkarīgs no devas. Ja traucēta nieru darbība, eliminācijas pusperiods tiek pagarināts. Dabigatrāna absolūtā biopieejamība, lietojot dabigatrāna eteksilātu kapsulās, kas ir pārklātas ar hipromelozi, ir aptuveni 6,5%. Pārtika neietekmē zāļu bioloģisko pieejamību, bet laiks, lai sasniegtu maksimālo koncentrāciju, palielinās par 2 stundām. Lietojot dabigatrāna eteksilātu pacientiem no 1 līdz 3 stundām pēc operācijas, zāļu absorbcijas ātrums ir samazināts. Anestēzija, kuņģa-zarnu trakta parēze, ķirurģija var būt svarīga, lai palēninātu zāļu absorbciju. Parasti narkotiku uzsūkšanās ātruma samazināšanos novēro tikai operācijas dienā. Dabigatrāna turpmāka uzsūkšanās notiek ātri, maksimālā koncentrācija tiek sasniegta 2 stundas pēc norīšanas. Saistīts ar plazmas olbaltumvielām par 34 - 35%. Dabigatrāna izkliedes tilpums ir 60 - 70 litri. Dabigatrāna eteksilāts hidrolīzes procesā esterāzes darbības rezultātā pilnībā un ātri kļūst par dabigatranu, kas ir galvenais aktīvais metabolīts asins serumā. Pēc dabigatrāna konjugācijas veidojas 4 farmakoloģiski aktīvie acilglukuronīdu izomēri: 1-O, 2-O, 3-O, 4-O. Citi metabolīti tiek noteikti tikai ar ļoti jutīgām metodēm. Dabigatāns izdalās nemainītā veidā, galvenokārt (85%) ar nierēm, 6% izdalās zarnās. Pēc 168 stundām pēc iezīmētās radioaktīvās vielas ievadīšanas 88 - 94% devas tiek izvadīti no organisma. Gados vecāki pacienti, koncentrācijas līknes laukuma vērtības ir laiks un maksimālā koncentrācija ir augstāka nekā jauniešiem par 40–60% un 25%. Šīs izmaiņas ir saistītas ar kreatinīna klīrensa samazināšanos, kas saistīta ar vecumu. Ja tiek traucēts nieru funkcionālais stāvoklis, laukums zem koncentrācijas līknes - laiks un pusperiods palielinās atkarībā no kreatinīna klīrensa.

Indikācijas

Plaušu trombembolijas vai akūtas dziļo vēnu trombozes terapija un šo slimību izraisīto nāves gadījumu novēršana; sistēmiskas trombembolijas, insulta un kardiovaskulārās mirstības samazināšana pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju; venozās trombembolijas profilakse pacientiem pēc ortopēdiskām operācijām; plaušu embolijas vai atkārtotas dziļo vēnu trombozes un šo slimību izraisītu nāves gadījumu novēršana.

Dabigatrāna eteksilāta lietošanas metode un deva

Dabigatrāna eteksilātu lieto iekšķīgi. Dienas deva ir 110 - 300 mg atkarībā no pierādījumiem; zāles tiek lietotas 1 - 2 reizes dienā; ārstēšanas shēma un lietošanas ilgums ir atkarīgs no klīniskās situācijas un indikācijām. Ja ir nepieciešams dalīties dabigatrāna eteksilātā un aktīvajos P-glikoproteīna inhibitoros (hinidīns, amiodarons, verapamils), kā arī mērenā nieru funkcionālā stāvokļa pasliktināšanās (ar kreatinīna klīrensu 30-50 ml / min), pacientiem, kas vecāki par 75 gadiem vai anamnēzē par asiņošanu no kuņģa-zarnu trakta, jākoriģē dozēšanas shēma. Pāreja no dabigatrāna lietošanas parenterālai antikoagulantu lietošanai un otrādi, kā arī dabigatrāna eteksilāta lietošana K vitamīna antagonistu uzņemšanai un otrādi būtu jāveic saskaņā ar īpašu shēmu atkarībā no klīniskās situācijas un indikācijām.
Lietojot dabigatrāna eteksilātu, jāievēro piesardzība, ja ir paaugstināts asiņošanas risks. Lietojot dabigatrāna eteksilātu, iespējama jebkādas lokalizācijas asiņošana. Hemoglobīna vai hematokrīta samazināšanās asinīs, asinsspiediena pazemināšanās ir pamats, lai meklētu asiņošanas avotu. Lai noteiktu pārmērīgu zāļu antikoagulantu aktivitāti, ir nepieciešams veikt testus, lai noteiktu trombīna vai ekarinova recēšanas laiku. Ja šie testi nav pieejami, ir jāizmanto tests, lai noteiktu aktivētā daļējā tromboplastīna laiku.
Saņemot dabigatrāna eteksilātu, akūta nieru mazspēja ir jāatceļ.
Nieru darbības samazināšanās (kreatinīna klīrenss 30–50 ml / min), vecums virs 75 gadiem, P-glikoproteīna inhibitoru kombinēta lietošana var izraisīt zāļu seruma līmeņa paaugstināšanos. Šo faktoru klātbūtne (pat viens) var palielināt asiņošanas risku.
Dronedaronu un dabigatranu nav ieteicams lietot kopā.
Dabigatrāna eteksilāta un šādu zāļu kopīga lietošana var palielināt asiņošanas risku: heparīna atvasinājumi, nefrakcionēts heparīns (izņemot devas, kas nepieciešamas, lai saglabātu artēriju vai vēnu katetru), fondaparinuksa nātrijs, zema molekulmasa heparīni, glikoproteīna GP IIb blokatori un uztura līmes. tikagrelors, dekstrāns, tiklopidīns, rivaroksabāns, P-glikoproteīna inhibitori (takrolīms, itrakonazols, ciklosporīns, nelfinavirs, ritonavi). Sakvinavīrs), K vitamīna antagonistiem, citus antikoagulantus, prettrombocītu līdzekļiem (ieskaitot aspirīnu un klopidogrelu), nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi, selektīvs serotonīna atpakaļsaistes inhibitors.
Pieaugot asiņošanas riskam (piemēram, nesen notikušas plašas traumas, biopsija, bakteriāls endokardīts), ir nepieciešams uzraudzīt pacienta stāvokli, lai savlaicīgi atklātu asiņošanas pazīmes.
Fibrinolītisko līdzekļu lietošanu var uzskatīt tikai par normālām trombīna vērtībām, ekarinovogo recēšanas laiku, aktivētu daļēju tromboplastīna laiku.
Pacienti, kas saņem zāles, palielina asiņošanas risku invazīvu procedūru vai ķirurģisku operāciju laikā. Tādēļ dabigatrāna eteksilāts jāatceļ vismaz vienu dienu pirms to saimniecības. Pirms veikt plašas operācijas, kas prasa pilnīgu hemostāzi, vai pacientiem ar paaugstinātu asiņošanas risku, zāles jāpārtrauc 2-4 dienas pirms operācijas. Jums jāzina, ka nieru mazspējas gadījumā dabigatrāna klīrensu var pagarināt. Dabigatrāna eteksilāts ir kontrindicēts smagas nieru mazspējas gadījumā (kreatinīna klīrenss ir mazāks par 30 ml / min), bet, ja zāles joprojām lieto, tas jāatceļ vismaz 5 dienas pirms operācijas. Ārkārtas ķirurģiskās operācijas laikā dabigatrāna eteksilāta uzņemšana jāpārtrauc. Ķirurģiska iejaukšanās ir ieteicama ne agrāk kā 12 stundas pēc pēdējās dabigatrāna eteksilāta devas, ja šāda iespēja ir iespējama. Ja operācija nevar aizkavēties, palielinās asiņošanas risks. Šajā gadījumā novērtējiet nepieciešamību pēc ārkārtas iejaukšanās un asiņošanas risku.
Procedūras, piemēram, mugurkaula anestēzija, var arī pieprasīt pilnīgu hemostāzes atjaunošanu. Ar atkārtotu vai traumatisku mugurkaula punkciju un ilgstošu epidurālā katetra lietošanu var palielināties epidurālās hematomas vai muguras asiņošanas risks. Pirmo zāļu devu nedrīkst lietot līdz 2 stundām pēc katetra izņemšanas. Pacienti jākontrolē, lai izslēgtu neiroloģiskus simptomus, ko var izraisīt epidurālā hematoma vai mugurkaula asiņošana.
Lietojiet dabigatrāna eteksilātu piesardzīgi transportlīdzekļu vadītājiem un cilvēkiem, kuru profesijas ir saistītas ar paaugstinātu koncentrāciju un psihomotorisko ātrumu.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība; hemorāģiskā diatēze; klīniski nozīmīga asiņošana; spontāna vai farmakoloģiski izraisīta hemostāzes pazemināšanās; smaga nieru mazspēja (kreatinīna klīrenss mazāks par 30 ml / min); orgānu bojājumi klīniski nozīmīgas asiņošanas rezultātā (ieskaitot hemorāģisko insultu sešu mēnešu laikā pirms ārstēšanas sākuma); ļaundabīgu audzēju klātbūtne ar augstu asiņošanas risku; nozīmīgs asiņošanas risks, ko izraisa nesen vai jau esoša kuņģa-zarnu trakta čūla; nesenās mugurkaula vai smadzeņu operācijas vai oftalmoloģiskā ķirurģija, nesena intrakraniālā asiņošana, neseni muguras smadzeņu vai smadzeņu bojājumi; iedzimtu arteriovenozu defekti; asinsvadu aneurizmas vai lieli intracerebrālie vai intravertebrālie asinsvadu traucējumi; aizdomas vai barības vada varikozas vēnas; ketokonazola lietošana sistēmiskai lietošanai, itrakonazols, ciklosporīns, dronedarons, takrolīms; citu antikoagulantu, tostarp heparīnu (dalteparīna, enoksaparīna uc), nefrakcionēta heparīna, perorālo antikoagulantu (rivaroksabana, varfarīna, apiksabāna uc), heparīna atvasinājumu (fondaparinukss uc), lietošana, izņemot iemeslu iemeslam iemesla dēļ, kas izraisīja šifra pārnešanu. ja izmanto nefrakcionētu heparīnu devās, kas nepieciešamas, lai uzturētu artērijas vai centrālo vēnu katetru; protēzes sirds vārsta klātbūtne; aknu darbības traucējumi un aknu patoloģija, kas var ietekmēt izdzīvošanu; vecumā līdz 18 gadiem (nav klīnisku datu).

Ierobežojumi. T

Apstākļi, kas palielina asiņošanas risku: vidēji samazināts nieru funkcijas (kreatinīna klīrenss 30–50 ml / min), vecumā no 75 gadiem un vecāki, daloties P-glikoproteīna inhibitoriem (izņemot tos, kas norādīti kontrindikācijās), iedzimtām vai iegūtām asins koagulācijas sistēmas slimībām, ķermeņa masa ir mazāka par 50 kg, trombocitopēnija vai funkcionālie trombocītu defekti, vienlaicīga acetilsalicilskābes, nesteroīdo pretiekaisuma līdzekļu, selektīvu serotonīna atpakaļsaistes inhibitoru klona lietošana pidogrel, selektīvi norepinefrīna atpakaļsaistes inhibitori, kā arī citas zāles, kuru lietošana var traucēt hemostāzi; bakteriālais endokardīts, nesenā plaša trauma vai biopsija, gastrīts, ezofagīts vai gastroezofageālā refluksa slimība.

Lietošana grūsnības un laktācijas laikā

Dati par dabigatrāna eteksilāta lietošanu grūtniecības laikā nav pieejami. Nezināms risks cilvēkiem. Negatīva ietekme uz jaundzimušo pēcdzemdību attīstību vai eksperimentālo pētījumu auglību nav noteikta. Sievietēm ar reproduktīvo vecumu ir jāizmanto drošas kontracepcijas metodes, lai izslēgtu grūtniecības sākumu zāļu terapijas laikā. Grūtniecības gadījumā zāļu lietošana jāpārtrauc, izņemot gadījumus, kad paredzētais ieguvums mātei ir lielāks par iespējamo risku auglim. Ārstēšanas laikā ar dabigatrāna eteksilātu zīdīšanas periods ir jāpārtrauc.

Dabigatrāna eteksilāta blakusparādības

Asins un asinsrites sistēma: trombocitopēnija, anēmija, asiņošana, hematoma, asiņošana no brūces.
Nervu sistēma: intrakraniāla asiņošana.
Imūnsistēma: paaugstinātas jutības reakcijas, tostarp izsitumi, nieze, nātrene, bronhu spazmas.
Gremošanas sistēma: taisnās zarnas asiņošana, gastrointestināla asiņošana, hemoroīdi asiņošana, caureja, sāpes vēderā, dispepsija, čūlas gļotādu, kuņģa-zarnu trakta, nelabums, gastroezofageālā refluksa slimības, gastroezofagit, vemšana, palielināt aknu transamināžu, disfāgija, hiperbilirubinēmija, pārkāpšana aknu darbība.
Elpošanas sistēma: hemoptīze, deguna asiņošana.
Skeleta-muskuļu sistēma: hemartroze.
Urogenitālā sistēma: hematūrija, asiņošana urogenitātē.
Ādas un zemādas audi: ādas hemorāģiskais sindroms.
Procedūru bojājumi, toksiskums un komplikācijas: asiņošana no katetra ievietošanas vietas, asiņošana no injekcijas vietas, asiņošana no ķirurģiskās piekļuves vietas, pēctraumatiska hematoma, asiņošana pēc brūču ārstēšanas, hematoma pēc brūču ārstēšanas, sekrēcija no brūces, izdalīšanās no brūces, izdalīšanās no brūces pēc procedūras, pēcoperācijas anēmija, brūču drenāža, drenāža pēc brūču ārstēšanas.

Mijiedarbība ar dabigatrāna eteksilātu ar citām vielām

Vienlaicīga dabigatrāna eteksilāta lietošana ar zālēm (ieskaitot K vitamīna antagonistus), kas ietekmē koagulācijas procesus vai hemostāzi, var ievērojami palielināt asiņošanas risku.
Dabigatrāna eteksilāts ir transporta molekulas P-glikoproteīna substrāts. P-glikoproteīna inhibitoru (verapamila, amiodarona, dronedarona, hinidīna, klaritromicīna, ketokonazola lietošana sistēmiskai lietošanai, ulipristāls, tikagrelors, takrolīms, ciklosporīns) kombinācija palielina dabigatrāna līmeni serumā.
Dabigatrāna eteksilāts nav klīniski nozīmīgs P-glikoproteīna inhibitors. Farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota, ja dalās dabigatrāna eteksilāts un digoksīns, kas ir P-glikoproteīna substrāts. Vandetanibs, kura ekskrēcija notiek, piedaloties P-glikoproteīna transporteram, var palielināt dabigatrāna eteksilāta koncentrāciju plazmā.
Nepieciešams izvairīties no dabigatrāna eteksilāta dalīšanas ar P-glikoproteīna induktoriem (rifampicīnu, karbamazepīnu, asinszāli un citiem), jo dabigatrāna iedarbība ir samazināta.
Dalot dabigatrāna eteksilātu un acetilsalicilskābi, klopidogrels palielina asiņošanas risku.
Pantoprazols un citi protonu sūkņa inhibitori samazina laukumu zem koncentrācijas līknes - dabigatrāna eteksilāta laiku.

Pārdozēšana

Ar dabigatrāna eteksilāta pārdozēšanu var attīstīties hemorāģiskas komplikācijas. Narkotiku atcelšana, veicot simptomātisku ārstēšanu; ieteicams nodrošināt pietiekamu diurēzi; veikt cirkulējošā asins tilpuma papildināšanu un ķirurģisko hemostāzi; ir iespējama svaigas saldētas plazmas pārliešana vai svaigas pilnas asinis; var izmantot rekombinantā VIIa faktora vai koncentrātu II, IX vai X koagulācijas faktorus vai aktivētā protrombīna kompleksa koncentrātus; trombocitopēnijas gadījumā var apsvērt trombocītu masas lietošanu; zāles var izvadīt hemodialīzes laikā, bet klīniskā pieredze ar dialīzi pārdozēšanas gadījumā ir ierobežota; nav specifiska antidota.

Dabigatrāna eteksilāts (dabigatrāna eteksilāts)

Saturs

Strukturālā formula

Krievu vārds

Vielas latīņu nosaukums Dabigatrāna eteksilāts

Ķīmiskais nosaukums

Etil 3-<[(2-<[(4-fenil) amino] metil> -1-metil-1H-benzimidazol-5-il) karbonil] (piridin-2-il-amino) propanoāts (kā mezilāts)

Bruto formula

Farmakoloģiskā vielu grupa Dabigatrāna eteksilāts

Nosoloģiskā klasifikācija (ICD-10)

CAS kods

Vielas raksturojums Dabigatrāna eteksilāts

Tiešais trombīna inhibitors.

Dabigatrāna eteksilāta mezilāts - no dzeltenbalta līdz dzeltenam pulverim. Piesātināta šķīduma ūdenī šķīdība ir 1,8 mg / ml. Viegli šķīst metanolā, nedaudz šķīst etanolā un slikti šķīst izopropanolā. Molekulmasa - 723,86 (mezilāts); 627,75 (bāze).

Farmakoloģija

Dabigatrāna eteksilāts ir dabīgā dabigatrāna aktīvās formas zema molekulas masa, kas nav farmakoloģiski aktīvs. Pēc dabigatrāna uzņemšanas eteksilāts strauji uzsūcas kuņģa-zarnu traktā, un hidrolīzes ceļā aknās un asins plazmā tiek pārveidots par dabigatranu, ko katalizē esterāzes. Dabigatāns ir spēcīgs, konkurētspējīgs, atgriezenisks tiešs trombīna un galvenā plazmas aktīvās vielas inhibitors. Tā kā trombīns (serīna proteāze) koagulācijas laikā pārvērš fibrinogēnu fibrīnā, trombīna aktivitātes inhibīcija novērš trombu veidošanos. Dabigatānam ir inhibējošs efekts uz brīvu trombīnu, trombīnu saistot ar fibrīna recekli un trombīnu izraisītu trombocītu agregāciju. Eksperimentālos pētījumos par dažādiem trombozes modeļiem in vivo un ex vivo, pēc iekšķīgas lietošanas tika apstiprināta dabigatrāna antitrombotiskā iedarbība un dabigatrāna antikoagulanta aktivitāte pēc iv ievadīšanas un dabigatrāna eteksilāta. Tika konstatēta tieša korelācija starp dabigatrāna koncentrāciju asins plazmā un antikoagulanta iedarbības smagumu. Dabigatāns pagarina APTT, ekarinovo recēšanas laiku (EVS) un trombīna laiku (TV).

Venozās trombembolijas (VTE) profilakse pēc lielo locītavu endoprotezēšanas

Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem ar ortopēdiskām operācijām - ceļa un gūžas locītavu artroplastika - apstiprināja hemostāzes parametru saglabāšanu un 75 vai 110 mg dabigatrāna eteksilāta līdzvērtību pēc 1-4 stundām pēc operācijas un turpmāko uzturošo devu 150 vai 220 mg vienu reizi dienā. 6–10 dienas (ar ceļa locītavas operāciju) un 28–35 dienas (gūžas locītavā), salīdzinot ar nātrija enoksaparīnu devā 40 mg 1 reizi dienā, ko lietoja dienā pirms un pēc operācijas.

Dabigatrāna eteksilāta antitrombotiskās iedarbības līdzvērtība tika novērota, lietojot 150 vai 220 mg, salīdzinot ar nātrija enoksaparīnu devā 40 mg dienā, vērtējot galveno parametru, kas ietver visus VTE un visu iemeslu izraisīto mirstību.

Insultu un sistēmiskas trombembolijas profilakse pacientiem ar priekškambaru mirgošanu

Ar ilgu, vidēji apmēram 20 mēnešus ilgu lietošanu pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju un mērenu vai augstu insulta vai sistēmiskas trombembolijas risku, tika pierādīts, ka dabigatrāna eteksilāts 110 mg devā, kas ievadīts 2 reizes dienā, nebija zemāks par varfarīnu, lai novērstu insultu un sistēmisku. trombembolija pacientiem ar priekškambaru mirgošanu; arī dabigatrāna grupā tika novērota intrakraniālas asiņošanas un vispārējo asiņošanas ātruma samazināšanās. Lielākas devas (150 mg 2 reizes dienā) lietošana ievērojami samazināja išēmisku un hemorāģisku insultu, sirds un asinsvadu mirstības, intrakraniālas asiņošanas un kopējās asiņošanas biežumu, salīdzinot ar varfarīnu. Zemāku dabigatrāna devu raksturo nozīmīga asiņošanas risks, salīdzinot ar varfarīnu.

Tīro klīnisko efektu novērtēja, nosakot kombinēto beigu punktu, tostarp insultu, sistēmiskās trombembolijas, plaušu trombembolijas, akūtas miokarda infarkta, sirds un asinsvadu mirstības un lielas asiņošanas biežumu.

Šo gadījumu biežums pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu, bija mazāks nekā pacientiem, kuri saņēma varfarīnu.

Pacientiem, kuri tika ārstēti ar dabigatrāna eteksilātu, tika novērotas aknu darbības laboratorisko parametru izmaiņas ar salīdzināmu vai zemāku biežumu, salīdzinot ar pacientiem, kuri saņēma varfarīnu.

Trombembolijas profilakse pacientiem ar protēžu sirds vārstuļiem

Klīniskajos pētījumos par dabigatrāna un varfarīna II fāzes lietošanu pacientiem, kuriem tiek veikta operācija, lai aizvietotu sirds vārstuļu ar mehānisku protēzi (nesen veiktās operācijas un operācijas, kas veiktas vairāk nekā pirms 3 mēnešiem), tika konstatēts trombembolijas biežuma palielināšanās un kopējā asiņošana (galvenokārt nelielas asiņošanas dēļ). ) pacientiem, kuri saņem dabigatrāna eteksilātu. Sākotnējā pēcoperācijas periodā lielāko asiņošanu galvenokārt raksturoja hemorāģiska efūzija perikardā, īpaši pacientiem, kuriem agrāk (3. dienā) pēc ķirurģiskas sirds vārstuļu nomaiņas tika parakstīts dabigatrāna eteksilāts.

Trombemboliskas komplikācijas un asiņošana pacientiem ar protēžu sirds vārstuļiem

Dabigatrāna eteksilāta drošība un efektivitāte tika vērtēta RE-ALIGN pētījumā, kurā pacienti ar divkāršiem mehāniskiem protēžu sirds vārstiem (nesen implantēti vai implantēti vairāk nekā 3 mēnešus pirms pacientu iekļaušanas pētījumā) tika randomizēti, lai saņemtu varfarīnu vai dabigatrāna eteksilātu 150 devās., 220 vai 300 mg divas reizes dienā. RE-ALIGN pētījums tika pārtraukts agri, jo biežāk trombembolija (vārstu tromboze, insults, pārejoša išēmiska lēkme un miokarda infarkts) un nozīmīga asiņošana (galvenokārt pēcoperācijas perikarda efūzija, kas prasa iejaukšanos, lai atjaunotu hemodinamisko līdzsvaru) dabigatrāna terapijas grupās, salīdzinot ar t varfarīna terapijas grupā. Šīs asiņošanas un trombemboliskās komplikācijas tika novērotas gan pacientiem, kuri trīs dienas pēc ķirurģiskas operācijas sāka lietot dabigatrāna eteksilātu, gan pacientiem, kuriem vārsti tika implantēti vairāk nekā 3 mēnešus pirms iekļaušanas pētījumā. Šajā sakarā dabigatrāna eteksilāta lietošana ir kontrindicēta pacientiem ar mehāniskām vārstu protēzēm (skatīt "Kontrindikācijas").

Dabigatrāna eteksilāta lietošana trombembolisku komplikāciju profilaksei pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju vai citu sirds vārstuļu slimību klātbūtni, ieskaitot sirds vārstuļa bioprotezes klātbūtni, nav pētīta un nav ieteicama.

Akūtu dziļo vēnu trombozes (DVT) un / vai plaušu trombembolijas (PE) ārstēšana un šo slimību izraisītu nāves gadījumu novēršana

Klīnisko pētījumu rezultāti pacientiem ar akūtu THV un / vai plaušu emboliju, kuri sākotnēji saņēma parenterālu terapiju vismaz 5 dienas, apstiprināja, ka dabigatrāna eteksilāts 150 mg devā, kas ievadīts 2 reizes dienā, nebija zemāks par varfarīnu, samazinot efektivitāti. atkārtotas simptomātiskas THV un / vai plaušu embolijas biežums un šo slimību izraisīti nāves gadījumi 6 mēnešu ārstēšanas periodā. Pacientiem, kuri tika ārstēti ar dabigatrāna eteksilātu, asiņošana tika novērota daudz retāk nekā pacientiem, kuri lietoja varfarīnu.

Miokarda infarkta biežums visos pašreizējos pētījumos ar VTE visās ārstēšanas grupās bija zems.

Aknu darbības rādītāji. Pētījumos, kuros izmanto aktīvās salīdzināšanas zāles, pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu ar līdzīgu vai zemāku biežumu, bija iespējamas aknu funkcionālo rādītāju izmaiņas, nekā pacientiem, kuri saņēma varfarīnu. Pētījumā ar placebo nebija būtiskas atšķirības starp aknu funkcionālo rādītāju izmaiņām, iespējams, klīniski nozīmīgām, starp grupām, kas lietoja dabigatrāna un placebo.

Atkārtotu THV un / vai plaušu embolijas un šo slimību izraisītas nāves profilakse

Klīniskā pētījuma rezultāti pacientiem ar recidivējošu DVT un PE, kuri 3 līdz 12 mēnešus saņēma antikoagulantu terapiju un kuriem bija nepieciešams to turpināt, apstiprināja, ka dabigatrāna eteksilāta ārstēšana ar 150 mg devu divas reizes dienā nebija zemāka par varfarīna terapeitisko iedarbību (p = 0,0135). Pacientiem, kuri tika ārstēti ar dabigatrāna eteksilātu, asiņošana tika novērota daudz retāk nekā pacientiem, kuri lietoja varfarīnu.

Pētījumā, kas salīdzināja dabigatrāna eteksilātu ar placebo pacientiem, kas jau 6 līdz 18 mēnešus saņēma K vitamīna antagonistus, tika konstatēts, ka dabigatāns bija labāks par placebo, lai novērstu recidivējošu simptomātisku DVT / PELA, tostarp nāves gadījumu nezināmu iemeslu dēļ; riska samazinājums ārstēšanas periodā bija 92% (p 80 ml / min.).

Lietojot hemodialīzi pacientiem, kuriem nav priekškambaru fibrilācijas, tika konstatēts, ka izdalītā medikamenta daudzums ir proporcionāls asins plūsmas ātrumam. Dialīzes ilgums ar dializāta plūsmas ātrumu 700 ml / min. bija 4 stundas, un asins plūsmas ātrums bija 200 ml / min vai 350–390 ml / min. Tas izraisīja attiecīgi 50 un 60% brīvās un kopējā dabigatrāna koncentrācijas izņemšanu. Dabigatrāna antikoagulanta aktivitāte samazinājās, samazinoties plazmas koncentrācijai, attiecības starp PK un PD nemainījās.

Aknu darbības traucējumi. Pacientiem ar vidēji smagiem aknu darbības traucējumiem (7–9 punkti Child-Pugh skalā) dabigatrāna koncentrācija asins plazmā nemainījās, salīdzinot ar pacientiem bez aknu darbības traucējumiem.

Ķermeņa svars Pētījumos dabigatrāna bazālā koncentrācija pacientiem, kas sver> 100 kg, bija aptuveni par 20% mazāka nekā pacientiem, kas sver 50–100 kg. Vairuma (80,8%) pacientu ķermeņa masa bija ≥50–12 mēneši 4936, 4939 un 5193 pacientiem,> 24 mēneši - 2387, 2405 un 2470 pacienti, vidējā iedarbība bija 20,5; 20,3 un 21,3 mēneši, kopējie personas gadi 10,242; 10,261 un 10,659.

Narkotiku lietošanas pārtraukšana pētījumā RE-LY

Nevēlamo blakusparādību biežums, kas izraisīja terapijas pārtraukšanu, bija 21% pacientiem, kuri lietoja dabigatrāna eteksilātu 150 mg un 16% pacientiem, kuri saņēma varfarīnu. Visbiežākās blakusparādības, kas izraisīja dabigatrāna eteksilāta lietošanas pārtraukšanu, bija asiņošana un kuņģa-zarnu trakta traucējumi (ti, dispepsija, slikta dūša, sāpes vēderā, kuņģa-zarnu trakta asiņošana, caureja).

Informācija par 110 mg dabigatrāna eteksilāta devu ir ierobežota, jo šī deva nav apstiprināta lietošanai šai indikācijai.

Turpmāk sniegti dati par lielas asiņošanas biežumu ārstēšanas periodā RE-LY pētījumā. Liela asiņošana tika definēta kā asiņošana, kam sekoja viens vai vairāki šādi simptomi: hemoglobīna līmeņa pazemināšanās ≥ 2 g / dl, asins pārliešana ≥2 sarkano asins šūnu vienībās, asiņošana svarīgā vietā vai letāls iznākums. Intrakraniālā asiņošana ietvēra intracerebrālo (hemorāģisko insultu), subarahnoidālo un subdurālo asiņošanu.

Apstiprināti lieli asiņošanas gadījumi pacientiem 1 ārstēšanas laikā

Blakus nosaukumam tika norādīts to pacientu skaits, kuriem tika konstatēta liela asiņošana, lietojot dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā; iekavās - šīs asiņošanas biežums procentos uz 100 personas gadiem (%) 2; atdalīti ar komatiem - līdzīgi dati pacientu grupā, kuri lieto varfarīnu; turpmāk tekstā - dabigatrāna eteksilāta / varfarīna (95% CI) riska attiecība.

Dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā lietoja 6059 pacienti, varfarīns - 5998 pacienti.

Liela asiņošana 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakraniālā asiņošana 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18; 0,46).

- Hemorāģiskā insults 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07; 0,37).

- Citi intrakraniālās asiņošanas veidi: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22; 0,67).

Kuņģa-zarnu trakta asiņošana: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Nāvējoša asiņošana 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakraniālā asiņošana: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Ekstrakraniāla asiņošana 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17; 2,02).

1 Pacienti ārstēšanas laikā vai 2 dienas pēc pētījuma pārtraukšanas. Katram apakškategorijai tika konstatēti nozīmīgi asiņošanas gadījumi vienam pacientam, bet pacientiem var būt asiņošana no vairākām apakškategorijām.

2 Ikgadējais notikumu biežums uz 100 pacientgadiem = 100 × dalībnieku skaits ar notikumu / personas gadiem. Personas gadi tika definēti kā kumulatīvais dienu skaits, kas no pirmās zāļu devas izdalījušās līdz notikuma sākuma dienai, pēdējās zāļu devas dienai + 2, nāves datumam (jebkuram datumam, kas bija pirmais) visās ārstētajās pacientēs, dalot ar 365,25. Atkārtotu notikumu gadījumā tajā pašā kategorijā tika izskatīts pirmais pasākums.

3 Definēts kā asiņošana, kam pievienots viens vai vairāki no šādiem simptomiem: hemoglobīna līmeņa pazemināšanās ≥ 2 g / dl, asins pārliešana ≥2 sarkano asins šūnu vienībās, asiņošana svarīgā vietā vai letāls iznākums.

4 Intrakraniāla asiņošana ietvēra intracerebrālo (hemorāģisko insultu), subarahnoidālo un subdurālo asiņošanu.

5 Saskaņā ar analīzes rezultātiem, kas veikta ārstēšanas laikā, pamatojoties uz iedzīvotāju drošību.

6 Nāvējoša asiņošana: apstiprināts augsts asiņojums, kā noteikts iepriekš, pētniekam norādot letālu iznākumu, kura galvenais iemesls bija asiņošana.

7 Ekstrakraniāla letāla asiņošana: liela asiņošana, kā definēts iepriekš, un nāves paziņojums, kura galvenais iemesls bija asiņošana, bet bez intrakraniālas asiņošanas simptomiem, pamatojoties uz pētnieka klīnisko novērtējumu.

Pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā, novēroja lielāku asiņošanu no kuņģa-zarnu trakta, nekā pacientiem, kuri saņēma varfarīnu (attiecīgi 6,6 un 4,2%).

Lielas asiņošanas risks bija līdzīgs, lietojot dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā un varfarīnu visās galvenajās apakšgrupās, kas noteiktas pēc sākotnējiem raksturlielumiem, izņemot vecumu, kad dabigatrāna eteksilāta lietošanas laikā bija tendence biežāk novērot lielu asiņošanu (riska attiecība 1,2; 95 % CI: 1 līdz 1,5) pacientiem ≥75 gadu vecumā.

Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības

Pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā, biežāk novēroja kuņģa-zarnu trakta blakusparādības (35 pret 24% pacientu, kas saņēma varfarīnu). Tie parasti bija dispepsija (tostarp sāpes vēderā, sāpes vēderā, vēdera diskomforts un epigastriska diskomforta sajūta) un gastrītu līdzīgi simptomi (tostarp GERD, ezofagīts, erozijas gastrīts, kuņģa asiņošana, hemorāģisks gastrīts, hemorāģisks erozijas gastrīts, čūla). GIT).

Pētījumā RE-LY tika ziņots par paaugstinātu jutību pret zālēm (ieskaitot nātreni, izsitumus un niezi), alerģisku tūsku, anafilaktisku reakciju un anafilaktisko šoku 3.

Dabigatrāna eteksilāts 150 mg devā ieņēma 2553 pacientus, varfarīns - 2554 pacienti.

Liela asiņošana 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Nāvējoša asiņošana: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Asiņošana svarīgajā zonā vai orgānā: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Samazinot Hb ≥ 2 g / dL vai transfūziju ≥2 vienības asinīs vai sarkanās asins šūnās: 32 (1,3), 38 (1,5).

Smaga asiņošana dažādās jomās 2

- Intrakraniāls: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitoneāls: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Artikulārais: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskulāri: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Kuņģa-zarnu trakta: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenitāls: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Citi: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klīniski nozīmīga asiņošana, kas nav saistīta ar lieliem: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46; 0,75).

Jebkura asiņošana: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61; 0,79).

Piezīme: smagas asiņošanas gadījums var atbilst vairāk nekā vienam kritērijam.

1 Pacienti ar vismaz vienu lielas asiņošanas epizodi.

2 Asiņošanas zonu norāda vērtētājs. Pacientiem var būt asiņošana vairāk nekā vienā vietā.

2 Drošības intervāls.

Jebkuras gastrointestinālas asiņošanas biežums pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā, bija 3,1% (2,4% ar varfarīnu).

RE-MEDY un RE-SONATE pētījumi sniedza informāciju par dabigatrāna eteksilāta lietošanas drošību, lai samazinātu atkārtotu DVT un PE risku.

RE-MEDY pētījums ir aktīvs kontrolēts pētījums (varfarīns), kurā 1430 pacienti, kuri iepriekš saņēmuši perorālu antikoagulantu terapiju 3–12 mēnešus, saņēma dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā divas reizes dienā. RE-MEDY pētījumā iesaistīto pacientu kombinētās terapijas ilgums bija līdz> 3 gadiem, vidējā iedarbība bija 473 dienas.

Tālāk sniegts pētījums par RE-MEDY par asiņošanas biežumu.

Blakus nosaukumam tika norādīts to pacientu skaits, kuriem, lietojot dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā divas reizes dienā, tika konstatēta asiņošana; iekavās - šīs asiņošanas biežums procentos; atdalīti ar komatiem - līdzīgi dati pacientu grupā, kuri lieto varfarīnu; turpmāk - riska attiecība (95% CI) 3.

Dabigatrāna eteksilāts 150 mg devā tika lietots 1430 pacientiem, varfarīnam - 1426 pacientiem.

Liela asiņošana 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Nāvējoša asiņošana: 0, 1 (0,1).

- Asiņošana svarīgajā zonā vai orgānā: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Hb līmeņa samazinājums ≥ 2 g / dL vai transfūzija ≥2 vienības asinīs vai sarkanās asins šūnās: 7 (0,5), 16 (1,1).

Liela asiņošana dažādās jomās 2.

- Intrakraniāls: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokulārā: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneāls: 0, 1 (0,1).

- Intraartikulāri: 0, 2 (0,1).

- Intramuskulāri: 0, 4 (0,3).

- Kuņģa-zarnu trakts: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenitāls: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Citi: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klīniski nozīmīga asiņošana, kas nav saistīta ar lieliem: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42; 0,75).

Jebkura asiņošana: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61; 0,83).

Piezīme: smagas asiņošanas gadījums var atbilst vairāk nekā vienam kritērijam.

1 Pacienti ar vismaz vienu lielas asiņošanas epizodi.

2 Asiņošanas zonu norāda vērtētājs. Pacientiem var būt asiņošana vairāk nekā vienā vietā.

3 Uzticības intervāls.

RE-MEDY pētījumā pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā, jebkura kuņģa-zarnu trakta asiņošanas biežums bija 3,1% (salīdzinot ar 2,2%, lietojot varfarīnu).

RE-SONATE ir placebo kontrolēts pētījums, kurā 684 pacienti saņēma dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā divas reizes dienā pēc perorālas antikoagulantu terapijas. RE-SONATE pētījumā iekļauto pacientu kombinētās terapijas ilgums bija līdz 9 mēnešiem, vidējā iedarbības vērtība bija 165 dienas.

Tālāk sniegts pētījums par RE-SONATE par asiņošanas biežumu.

Blakus nosaukumam pacientu skaits, kuriem, saņemot dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā divas reizes dienā, tika konstatēta asiņošana, iekavās ir procentuālā daļa no šīs asiņošanas, kam seko komats - līdzīgi dati pacientu grupā, kuri lietoja varfarīnu, tad - riska attiecība (95% CI) 3.

Dabigatrāna eteksilāts 150 mg devā ieņēma 684 pacientus, varfarīnu - 659 pacientus.

Galvenais asiņošana 1: 2 (0.3), 0.

Asiņošana svarīgajā zonā vai orgānā: 0, 0.

Kuņģa-zarnu trakts: 2 (0,3), 0.

Klīniski nozīmīga asiņošana, kas nav saistīta ar lieliem: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34; 4,82).

Jebkura asiņošana: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2; 2,61).

Piezīme: smagas asiņošanas gadījums var atbilst vairāk nekā vienam kritērijam.

1 Pacienti ar vismaz vienu lielas asiņošanas epizodi.

2 Asiņošanas zonu norāda vērtētājs. Pacientiem var būt asiņošana vairāk nekā vienā vietā.

3 Uzticības intervāls.

RE-SONATE pētījumā jebkuras kuņģa-zarnu trakta asiņošanas biežums pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā, bija 0,7% (0,3% salīdzinājumā ar placebo).

Klīniskie miokarda infarkta gadījumi

Aktīvi kontrolētos pētījumos pacientiem ar VTE tika konstatēts, ka pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu [20 (0,66 uz 100 pacientgadiem)], tika konstatēta lielāka klīniski nozīmīga miokarda infarkta biežums nekā pacientiem, kuri saņēma varfarīnu [5 (0,17 uz 100 pacientgadiem)]. Placebo kontrolētā pētījumā tika novērota līdzīga nāvējoša un letāla klīniski nozīmīga miokarda infarkta sastopamība pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu [1 (0,32 uz 100 pacientgadiem)] un tiem, kuri saņēma placebo [1 (0,34 par 100 pacientgadu)].

Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības

Četros sākotnējos pētījumos pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 150 mg devā, bija līdzīgas blakusparādības kuņģa-zarnu trakta traucējumiem (24,7 pret 22,7% pacientiem, kas saņēma varfarīnu). Dyspepsija (ieskaitot sāpes vēdera augšdaļā, sāpes vēderā, vēdera diskomfortu un epigastrijas diskomfortu) tika novērotas 7,5% pacientu, kuri lietoja dabigatrāna eteksilātu, salīdzinot ar 5,5%, lietojot varfarīnu, gastrītu līdzīgus simptomus (ieskaitot gastrītu, GERD, ezofagītu). erozijas gastrīts un asiņošana) tika novērotas 3% gadījumu, salīdzinot ar 1,7% gadījumu.

Četros sākotnējos pētījumos 0,1% pacientu, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu, novēroja paaugstinātu jutību pret zālēm (ieskaitot nātreni, izsitumus un niezi), alerģisku tūsku, anafilaktisku reakciju un anafilaktisko šoku.

DVT un PEH profilakse pēc gūžas locītavas protezēšanas

Divos dubultmaskētos, randomizētos, aktīvos kontrolētos dabigatrāna eteksilāta pētījumos (RE-NOVATE un RE-NOVATE II) bija 5476 pacienti. Šajos pētījumos demogrāfiskās pazīmes bija līdzīgas gan starp pētījumiem, gan starp ārstēšanas grupām. Aptuveni 45,3% pacientu bija vīrieši, vidējais vecums bija 63,2 gadi. Lielākā daļa pacientu bija kaukāzietis (96,1%), 3,6% mongoloids un 0,3% negroīds ar vidējo Cl kreatinīnu 92 ml / min.

Asiņošanas gadījumi pētījumos RE-NOVATE un RE-NOVATE II tika klasificēti kā nozīmīgi asiņošana, ja tie atbilst vismaz vienam no šādiem kritērijiem: letāla asiņošana; simptomātiska asiņošana svarīgā vietā vai orgānā (intraokulāra, intrakraniāla, intraspināla vai retroperitoneāla asiņošana); asiņošana, kas izraisa Hb līmeņa samazināšanos par ≥2 g / dl (1,24 mmol / L) vai vairāk; iegūstot 2 vai vairāk asins vai sarkano asins šūnu pārliešanu; nepieciešama ārstēšanas pārtraukšana; atkārtoti.

RE-NOVATE pētījumā, lai novērtētu dabigatrāna eteksilāta efektivitāti DVT un PE profilaksei, pacientiem, kuriem tiek veikta gūžas locītavu aizvietošanas operācija, dabigatrāna eteksilātu salīdzināja ar 75 mg iekšķīgi 1–4 stundas pēc operācijas un pēc tam 150 mg vienu reizi dienā, dabigatrāna eteksilāts 110 mg perorāli pēc 1–4 h pēc operācijas un pēc tam 220 mg vienreiz dienā un nātrija enoksaparīns, lietojot 40 mg vienu reizi dienā, sākot no vakara pirms operācijas. Pētījumā RE-NOVATE II, lai novērtētu dabigatrāna eteksilāta efektivitāti DVT un PE profilaksei, pacientiem, kuriem veikta operācija gūžas locītavas nomaiņai, dabigatrāna eteksilātu salīdzināja ar devu 110 mg perorāli 1–4 stundas pēc operācijas un pēc tam 220 mg reizi dienā kopā ar t nātrija enoksaparīna s / c 40 mg vienreiz dienā, sākot no vakara pirms operācijas. RE-NOVATE un RE-NOVATE II pētījumos pacienti 28–35 dienas saņēma dabigatrāna eteksilātu vai nātrija enoksaparīnu ar vidējo iedarbību 33 dienas.

Tālāk sniegti dati par to pacientu skaitu, kuriem ir bijusi asiņošana pētījumos RE-NOVATE un RE-NOVATE II. Blakus nosaukumam ir to pacientu skaits, kuriem dabigatrāna eteksilāta lietošanas laikā tika reģistrēta asiņošana; iekavās - šīs asiņošanas biežums procentos; atdalītas ar komatu - līdzīgi dati pacientu grupā, kuri lietoja nātrija enoksaparīnu.

RE-NOVATE pētījumā asiņošanas gadījumi

Dabigatrāna eteksilātu 220 mg devā lietoja 1146 pacienti, nātrija enoksaparīns - 1154 pacienti.

Galvenā asiņošana: 23 (2), 18 (1.6).

Klīniski nozīmīga neliela asiņošana: 48 (4.2), 40 (3.5).

Jebkura asiņošana: 141 (12,3), 132 (11,4).

Asiņošanas gadījumi pētījumā RE-NOVATE II

Dabigatrāna eteksilāts 220 mg devā ieņēma 1010 pacientus, nātrija enoksaparīns - 1003 pacienti.

Liela asiņošana: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klīniski nozīmīga neliela asiņošana: 26 (2,6), 20 (2).

Jebkura asiņošana: 98 (9,7), 83 (8.3).

Divos pētījumos lielas kuņģa-zarnu trakta asiņošanas biežums pacientiem, kuri tika ārstēti ar dabigatrāna eteksilātu un enoksaparīna nātriju, bija vienāds (0,1%), bet jebkuras kuņģa-zarnu trakta asiņošanas biežums bija 1,4%, lietojot dabigatrāna eteksilātu 220 mg un 0 mg devā., 9% - ar nātrija enoksaparīna lietošanu.

Kuņģa-zarnu trakta blakusparādības

Divos pētījumos kuņģa-zarnu trakta blakusparādību biežums pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 220 mg devā, un enoksaparīna nātrija līmenis bija attiecīgi 39,5% un 39,5%. 4,1% pacientu, kas saņēma dabigatrāna eteksilātu 220 mg devā, un 3,8% pacientu, kuri saņēma nātrija enoksaparīnu, tika konstatēta dispepsija (ieskaitot sāpes augšdaļā, vēdera sāpes, vēdera diskomfortu un epigastrisku diskomfortu); gastrītu līdzīgi simptomi (tostarp gastrīts, GERD, ezofagīts, erozijas gastrīts un kuņģa asiņošana) - attiecīgi 0,6 pret 1%.

Divos pētījumos par paaugstinātu jutību pret zālēm (piemēram, nātreni, izsitumiem un niezi) novēroja 0,3% pacientu, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 220 mg devā.

Klīniskie miokarda infarkta gadījumi

Divos pētījumos tika ziņots par miokarda infarkta attīstību 2 (0,1%) pacientiem, kuri saņēma dabigatrāna eteksilātu 220 mg devā, un 6 (0,3%) pacientiem, kuri saņēma enoksaparīna nātriju.

Pēcreģistrācijas periodā tika konstatētas dabigatrāna eteksilāta papildu blakusparādības. Tā kā ziņojumi par šīm reakcijām tiek saņemti brīvprātīgi no nenoteiktā lieluma iedzīvotājiem, parasti nav iespējams ticami novērtēt to biežumu vai noteikt cēloņsakarību ar zāļu iedarbību.

Pacientiem bija šādas blakusparādības: angioneirotiskā tūska, trombocitopēnija, barības vada čūla.

Mijiedarbība

Dabigatrāna eteksilāts un dabigatāns netiek metabolizēti ar aknu mikrosomālo oksidāciju, un tie nav ne citohroma P450 izoenzīmu induktori, ne inhibitori. Tāpēc tiek pieņemts, ka dabigatranam nav klīniski nozīmīgu zāļu mijiedarbības ar zālēm, kuru metabolismu veic citohroma P450 izoenzīmi. Klīniskajos pētījumos ar veseliem brīvprātīgajiem dabigatrāna un atorvastatīna (CYP3A4 substrāts) un diklofenaka (CYP2C9 substrāts) mijiedarbība netika konstatēta.

Mijiedarbība ar P-gp inhibitoriem / induktoriem: P-gp transporta molekulas substrāts ir dabigatrāna eteksilāta prodrugs, bet ne dabigatāns. Tādēļ tika pētīta kopīga lietošana ar P-gp transportera inhibitoriem un induktoriem. Vienlaicīga P-gp inhibitoru lietošana (amiodarons, verapamils, hinidīns, ketokonazols sistēmiskai lietošanai, dronedarons, tikagrelors un klaritromicīns) palielina dabigatrāna koncentrāciju asins plazmā.

Vienlaicīga lietošana ar P-gp inhibitoriem: vienlaicīga lietošana ar šādiem P-gp inhibitoriem kā ketokonazols sistēmiskai lietošanai, ciklosporīns, itrakonazols, takrolīms un dronedarons, ir kontrindicēts. Piesardzība jāievēro, lietojot vienlaikus ar P-gp inhibitoriem (piemēram, amiodaronu, hinidīnu, verapamilu un tikagreloru).

Amiodarons. Vienlaicīgi lietojot dabigatrāna eteksilātu ar vienreizēju amiodarona devu (600 mg), lietojot perorāli, amiodarona un tā aktīvā metabolīta, deetilamidarona, uzsūkšanās pakāpe un ātrums nemainījās. AUC un C vērtības_maks dabigatāns palielinājās attiecīgi aptuveni 1,6 un 1,5 reizes (60 un 50%).

Pētījumā ar pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju dabigatrāna koncentrācija palielinājās ne vairāk kā par 14%, asiņošanas riska palielināšanās netika reģistrēta. Pacientiem, kas lieto gan amiodaronu, gan dabigatrāna eteksilātu, ieteicams vienlaikus novērot asiņošanas risku, īpaši nieru mazspējas gadījumā (no vieglas līdz vidēji smagas).

Dronedarons. Pēc vienlaicīgas dabigatrāna eteksilāta un dronedarona lietošanas devā 400 mg vienu reizi, AUC _{0 - ∞} un C_maks dabigatrāns palielina attiecīgi par 2,1 un 1,9 reizes (par 114 un 87%) un pēc atkārtotas dronedarona lietošanas devā 400 mg dienā - attiecīgi 2,4 un 2,3 reizes (par 136 un 125%). Pēc vienas un atkārtotas dronedarona lietošanas 2 stundas pēc dabigatrāna eteksilāta AUC lietošanas _{0 - ∞} palielinājās attiecīgi par 1,3 un 1,6 reizes. Dronedarons neietekmēja pēdējo T_1/2 dabigatrāna klīrenss un nieru klīrenss. Dabigatrāna eteksilāta un dronedarona vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

Ticagrelors Pēc vienlaicīgas dabigatrāna eteksilāta devas (75 mg) lietošanas ar tikagrelora (180 mg) AUC vērtībām _{0 - ∞} un C_maks dabigatrāns palielina attiecīgi 1,73 un 1,95 reizes (73 un 95%). Pēc atkārtotas tikagrelora lietošanas (90 mg divas reizes dienā) šis dabigatrāna iedarbības pieaugums (AUC) _{0 - ∞} un C_maks) samazinājās attiecīgi līdz 1,56 reizes (līdz 56%) un līdz 1,46 reizes (līdz 46%).

Dabigatrāna koncentrācija veseliem brīvprātīgajiem, salīdzinot ar tikagreloru, palielinājās par 1,26 reizes (līdz 26%) vai 1,49 reizes (līdz 49%), lietojot ticagrelora devu kopā ar dabigatrāna eteksilātu, lietojot 110 devu. mg divas reizes dienā. Koncentrācijas palielināšanās bija mazāk izteikta, ja ticagrelora iekraušanas deva (180 mg) tika veikta 2 stundas pēc dabigatrāna lietošanas (līdz 27%). Kombinētā tikagrelora un 110 mg dabigatrāna eteksilāta (līdzsvara stāvoklī) iekraušanas devas (180 mg) lietošana palielināja AUC vērtības. _{τ ss} un C_{max, ss} attiecīgi 1,49 un 1,65 reizes (+49 un 65%), salīdzinot ar dabigatrāna eteksilātu. Ja 2 stundu laikā pēc 110 mg dabigatrāna eteksilāta (pie līdzsvara stāvokļa) uzņemšanas tika ievadīta 180 mg tikagrelora iekraušanas deva, AUC pieauguma pakāpe _{τ ss} un C_{max, ss} dabigatāns samazinājās līdz 1,27 reizes un 1,24 reizes (+ 27% un 24%), salīdzinot ar lietošanu tikai dabigatrāna eteksilātu. 90 mg tikagrelora lietošana 2 reizes dienā (uzturošā deva) ar 110 mg dabigatrāna eteksilāta palielināja koriģētās AUC vērtības _{τ ss} un C_{max, ss} Attiecīgi 1,26 un 1,29 reizes, salīdzinot ar lietošanu tikai dabigatrāna eteksilātu.

Verapamils Vienlaicīgi lietojot dabigatrāna eteksilātu ar verapamilu, ievadot perorāli, C vērtības_maks un dabigatrāna AUC palielinājās atkarībā no lietošanas laika un LF verapamila.

Lielākais dabigatrāna iedarbības pieaugums tika novērots, lietojot pirmo verapamila devu LF ar tūlītēju atbrīvošanu, kas tika lietots 1 stundu pirms dabigatrāna eteksilāta lietošanas (C t_maks palielinājās par 180%, AUC - par 150%). Lietojot LF verapamilu ar lēnu atbrīvošanu, šī iedarbība pakāpeniski samazinājās (C. T_maks palielinājās par 90%, AUC - par 70%), kā arī vairāku verapamila devu (C t_maks palielinājās par 60%, AUC - par 50%), ko var izskaidrot ar P-gp indukciju kuņģa-zarnu traktā ar ilgstošu verapamila lietošanu.

Lietojot verapamilu 2 stundas pēc dabigatrāna eteksilāta lietošanas, klīniski nozīmīgas mijiedarbības netika novērotas (C)_maks palielinājās par 10% un AUC - par 20%), jo pēc 2 stundām dabigatāns pilnībā uzsūcas.

Pētījumā ar pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju dabigatrāna koncentrācija palielinājās ne vairāk kā par 21%, asiņošanas riska palielināšanās netika reģistrēta.

Nav datu par dabigatrāna eteksilāta mijiedarbību ar verapamilu, ievadot parenterāli; nav paredzama klīniski nozīmīga mijiedarbība.

Ketokonazols. Ketokonazols sistēmiskai lietošanai pēc vienreizējas 400 mg devas palielina AUC _{0 - ∞} un C_maks dabigatrāna, attiecīgi, aptuveni 2,4 reizes (138 un 135%), un pēc atkārtotas ketokonazola lietošanas devā 400 mg dienā - aptuveni 2,5 reizes (153 un 149%). Ketokonazols neietekmēja T_maks un galīgā T_1/2. Vienlaicīga dabigatrāna eteksilāta un ketokonazola lietošana sistēmiskai lietošanai ir kontrindicēta.

Klaritromicīns. Vienlaicīgi lietojot klaritromicīnu 500 mg devā 2 reizes dienā, lietojot dabigatrāna eteksilātu, klīniski nozīmīga farmakokinētiska mijiedarbība netika novērota (C_maks palielinājās par 15%, AUC - par 19%).

Hinidīns. AUC vērtības _{τ ss} un C_{max, ss} dabigatranu, lietojot 2 reizes dienā, ja vienlaikus ar kinidīnu lieto 200 mg devu ik pēc 2 stundām, līdz sasniedzot kopējo devu 1000 mg, vidēji palielinājās attiecīgi par 53 un 56%.

Mijiedarbība ar itrakonazolu, takrolīmu un ciklosporīnu nav pētīta, bet no in vitro datiem varam sagaidīt līdzīgu efektu, kā arī mijiedarbību ar ketokonazolu. Šo P-gp inhibitoru vienlaicīga lietošana ir kontrindicēta.

Vienlaicīga lietošana ar P-gp substrātiem

Digoksīns. Pētījumā, kurā piedalījās 24 veseli indivīdi, vienlaikus parakstot dabigatrāna eteksilātu ar digoksīnu, digoksīna koncentrācijas izmaiņas un klīniski nozīmīgas dabigatrāna koncentrācijas izmaiņas netika novērotas. Vienlaikus lietojot dabigatrāna eteksilātu ar digoksīnu, kas ir P-gp substrāts, farmakokinētiskā mijiedarbība netika novērota. Dabigatrāna un dabigatrāna eteksilāta prodrugs nav klīniski nozīmīgi P-gp inhibitori.

Vienlaicīga lietošana ar P-gp induktoriem

Jāizvairās no dabigatrāna eteksilāta un P-gp induktoru vienlaicīgas lietošanas, jo kombinēta lietošana samazina dabigatrāna iedarbību (skatīt “Piesardzības pasākumi”).

Rifampicīns. Testa induktora rifampicīna sākotnēja lietošana, lietojot 600 mg dienā 7 dienas, izraisīja dabigatrāna iedarbības samazināšanos. Pēc rifampicīna atcelšanas šī induktīvā iedarbība samazinājās, 7. dienā dabigatrāna iedarbība bija tuvu sākotnējam līmenim. Nākamo 7 dienu laikā dabigatrāna biopieejamība vēl nav palielinājusies.

Pēc 7 dienu ilgas ārstēšanas ar rifampicīnu 600 mg AUC dienā _{0 - ∞} un C_maks kopējais dabigatrāna līmenis samazinājās attiecīgi par 67 un 66%.

Tiek pieņemts, ka citi P-gp induktori, piemēram, asinszāle vai karbamāts, var samazināt dabigatrāna koncentrāciju asins plazmā, un tie jālieto piesardzīgi.

Vienlaicīga lietošana ar antitrombocītu līdzekļiem

Dabigatrāna eteksilāta kombinēta lietošana ar zālēm, kas ietekmē hemostāzi vai koagulācijas sistēmu, tostarp nefrakcionēts heparīns, zema molekulmasa heparīns, ASA, NPVS, K vitamīna antagonisti, var ievērojami palielināt asiņošanas risku.

Nefrakcionēts heparīns. Var lietot devās, kas nepieciešamas, lai saglabātu centrālās vēnu vai artēriju katetra caurlaidību.

ASC. Dabigatrāna eteksilāta un ASA vienlaicīgas lietošanas ietekme uz asiņošanas risku tika pētīta pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju randomizētā II fāzes pētījumā par kopīgu lietošanu ar ASA. Pētot dabigatrāna eteksilāta vienlaicīgu lietošanu 150 mg devā 2 reizes dienā un ASA pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju, tika konstatēts, ka asiņošanas risks var pieaugt no 12 līdz 18% (lietojot ASA ar 81 mg devu) un līdz 24% (lietojot ASA). devu 325 mg).

NPL. NSPL, ko lieto īslaicīgai analgēzijai pēc operācijas, nepaaugstināja asiņošanas risku, lietojot vienlaikus ar dabigatrāna eteksilātu. Ilgstoša NPL lietošana palielināja asiņošanas risku par aptuveni 50%, gan lietojot dabigatrāna eteksilātu, gan varfarīnu.

Ja kombinācijā ar NPL ir nepieciešama rūpīga asiņošanas pazīmju uzraudzība, ir nepieciešama uzraudzība (T_1/2 vairāk nekā 12 stundas).

Zema molekulmasa heparīns. Īpaši pētījumi par dabigatrāna eteksilāta un zemas molekulmasas heparīnu, piemēram, nātrija enoksaparīna vienlaicīgu lietošanu, nav veikti.

24 stundas pēc trīs dienu ilgas ārstēšanas (40 mg vienu reizi dienā) ar nātrija enoksaparīnu, dabigatrāna iedarbība bija zemāka nekā pēc vienreizējas 220 mg dabigatrāna eteksilāta devas lietošanas.

Liela anti-FXa / FII aktivitāte tika novērota pēc dabigatrāna eteksilāta lietošanas kopā ar nātrija enoksaparīnu, salīdzinot ar ārstēšanu tikai ar dabigatrāna eteksilātu. Tiek uzskatīts, ka tas ir saistīts ar nātrija enoksaparīna iedarbību un tam nav klīniskas nozīmes. Citi testi, kas saistīti ar dabigatrāna antikoagulantu iedarbību, iepriekšējās ārstēšanas laikā ar nātrija enoksaparīnu būtiski nemainījās.

Klopidogrels. Ir pierādīts, ka vienlaicīga dabigatrāna eteksilāta un klopidogrela lietošana neizraisa papildu kapilāru asiņošanas laika pieaugumu, salīdzinot ar klopidogrela monoterapiju. Turklāt ir parādītas AUC vērtības. _{τ ss} un C_{max, ss} dabigatāns, kā arī asins koagulācijas parametri, kas tika novēroti, lai novērtētu dabigatrāna (APTT, EMU vai TB (anti-FIIa) iedarbību, kā arī trombocītu agregācijas inhibīcijas pakāpe (galvenais klopidogrela efekta rādītājs) kombinētās terapijas laikā nemainījās, salīdzinot ar attiecīgajiem indikatoriem monoterapijā Lietojot klopidogrela (300 vai 600 mg) "AUC" devu, AUC vērtības _{τ ss} un C_{max, ss} dabigatāns palielinājās par 30–40%.

Vienlaicīga lietošana ar zālēm, kas palielina kuņģa satura pH

Dabigatrāna farmakokinētisko parametru izmaiņas protonu sūkņa inhibitoru un antacīdu līdzekļu ietekmē populācijas analīzes laikā bija klīniski nenozīmīgas, jo šo izmaiņu smagums bija neliels (biopieejamības samazināšanās nebija nozīmīga, ievadot antacīdus, un, lietojot protonu sūkņa inhibitorus, bija 14,6%)..

Ir konstatēts, ka vienlaicīga protonu sūkņa inhibitoru lietošana nav saistīta ar dabigatrāna koncentrācijas samazināšanos un vidēji tikai nedaudz samazina tā koncentrāciju plazmā (par 11%). Līdz ar to, protonu sūkņa inhibitoru vienlaicīga lietošana neuzskata par insulta vai sistēmiskas trombembolijas biežuma palielināšanos, īpaši salīdzinājumā ar varfarīnu, un tāpēc dabigatrāna biopieejamības samazināšanās, ko izraisa vienlaicīga pantoprazola lietošana, visticamāk, nav klīniskas nozīmes.

Pantoprazols. Lietojot dabigatrāna eteksilātu un pantoprazolu, dabigatrāna AUC samazinājās par 30%. Klīniskajos pētījumos pantoprazolu un citus protonu sūkņa inhibitorus lietoja kopā ar dabigatrāna eteksilātu, un netika novērota ietekme uz asiņošanas risku vai efektivitāti.

Ranitidīns. Ranitidīns, lietojot vienlaikus ar dabigatrāna eteksilātu, būtiski neietekmēja dabigatrāna uzsūkšanās pakāpi.

Pārdozēšana

Pārdozējot dabigatrāna eteksilātu, var rasties hemorāģiskas komplikācijas zāļu farmakodinamisko īpašību dēļ. Ja rodas asiņošana, pārtrauciet lietošanu. Ir indicēta simptomātiska ārstēšana. Ņemot vērā dabigatrāna (nieru) izvadīšanas galveno ceļu, ieteicams nodrošināt pietiekamu diurēzi. Veic ķirurģisko hemostāzi un BCC papildināšanu. Iespējams izmantot svaigu pilnas asinis vai svaigas saldētas plazmas pārliešanu. Tā kā dabigatānam ir zema spēja saistīties ar plazmas olbaltumvielām, to var izvadīt hemodialīzes laikā, tomēr klīniskā pieredze par dialīzes lietošanu šādās situācijās ir ierobežota (skatīt “Farmakokinētika”).

Dabigatrāna eteksilāta pārdozēšanas gadījumā var izmantot koagulācijas faktoru koncentrātus (aktivētu vai neaktivētu) vai rekombinantu VIIa faktoru. Ir eksperimentāli dati, kas apstiprina šo līdzekļu efektivitāti dabigatrāna antikoagulanta efekta novēršanā, bet nav veikti īpaši klīniskie pētījumi.

Trombocitopēnijas gadījumā vai lietojot ilgstošas ​​darbības trombocītu agregātus, var apsvērt trombocītu masas izmantošanu. Situācijās, kad nepieciešama ātra aktivitātes likvidēšana, ir dabigatrāna (idarucizumaba) specifisks antidots, kas ir dabigatrāna farmakodinamiskās iedarbības antagonists.

Lietošanas veids

Piesardzības pasākumi attiecībā uz dabigatrāna eteksilātu

Priekšlaicīga dabigatrāna eteksilāta lietošanas pārtraukšana palielina trombozes komplikāciju risku.

Jebkura perorāla antikoagulanta, tostarp dabigatrāna eteksilāta, priekšlaicīga pārtraukšana, ja nav atbilstošas ​​alternatīvas antikoagulanta terapijas, palielina trombozes risku. Ja dabigatrāna eteksilātu pārtrauc cita iemesla dēļ nekā patoloģiska asiņošana vai terapijas pārtraukšana, apsveriet iespēju lietot citu antikoagulantu un atsākt dabigatrāna eteksilātu pēc iespējas ātrāk no medicīniskā viedokļa.

Asiņošanas risks

Dabigatrāna eteksilāta, kā arī citu antikoagulantu lietošana ir ieteicama piesardzīgi apstākļos, ko raksturo paaugstināts asiņošanas risks. Terapijas laikā ar dabigatrāna eteksilātu var rasties dažādas lokalizācijas asiņošana. Hb un / vai hematokrīta koncentrācijas samazināšanās asinīs, kam seko asinsspiediena pazemināšanās, ir pamats, lai atrastu asiņošanas avotu.

Dabigatrāna un eteksilāta ārstēšanai nav nepieciešams kontrolēt antikoagulantu aktivitāti. Testu MHO noteikšanai nevajadzētu izmantot, jo ir pierādījumi par MHO līmeņa kļūdainu pārvērtēšanu.

Lai noteiktu dabigatrāna pārmērīgu antikoagulantu aktivitāti, TB vai EMS noteikšanai jāizmanto testi. Ja šie testi nav pieejami, ir jāizmanto tests, lai noteiktu APTT.

RE-LY pētījumā pacientiem ar priekškambaru fibrilāciju APTT līmeņa pārsniegums 2–3 reizes pārsniedz normālo diapazonu pirms nākamās dabigatrāna eteksilāta devas lietošanas bija saistīts ar paaugstinātu asiņošanas risku.

Farmakokinētiskajos pētījumos par dabigatrāna eteksilātu pierādīts, ka pacientiem ar pavājinātu nieru darbību (ieskaitot gados vecākus pacientus) ir palielināta zāļu iedarbība. Dabigatrāna eteksilāta lietošana ir kontrindicēta izteiktas nieru disfunkcijas gadījumā (Cl kreatinīns 48 h).

Tas jāņem vērā pirms jebkādu procedūru veikšanas (skatīt “Farmakokinētika”).

Dabigatrāna eteksilāts ir kontrindicēts pacientiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem (kreatinīna Cl