33 antitrombocītu zāles, saraksts ar ārpusbiržas zālēm

Pretitrombocītu līdzekļi ir zāļu grupa, kas novērš asins šūnu salipšanu un veido asins recekli. Ārsts Alla Garkusha laipni lūdza ārsta recepšu zāļu antitrombocītu zāļu sarakstu.

Antikoagulanti un antitrombocītu līdzekļi, kāda ir atšķirība

Ja ķermenī ir bojājumi, trombocīti tiek nosūtīti uz traumu vietām, kur tie sasietas un veido asins recekļus. Tas aptur asiņošanu organismā. Ja jums ir griezums vai brūce, tas ir ļoti nepieciešams. Taču dažreiz trombocīti tiek grupēti asinsvadā, kas ir ievainots, iekaisis vai satur aterosklerotiskas plāksnes. Visos šajos apstākļos trombocītu uzkrāšanās var izraisīt asins recekļu veidošanos traukā. Trombocīti var arī sasiet kopā ar stentiem, mākslīgiem sirds vārstiem un citiem mākslīgiem implantiem, kas atrodas sirds vai asinsvadu iekšpusē. Abu prostaglandīnu līdzsvars: prostaciklīna asinsvadu endotēlijs un trombocītu tromboksāns novērš trombocītu saķeri un šūnu agregātu veidošanos.

Pastāv atšķirība starp antitrombocītu līdzekļiem un antikoagulantiem.

• Pretitrombocītu līdzekļi ir zāles, kas traucē šūnu agregāciju (aizķeršanu) un novērš asins recekļu veidošanos. Tos lieto cilvēkiem, kuriem ir augsts asins recekļu risks. Prettrombocītu līdzekļiem ir mazāka iedarbība.
• Antikoagulanti ir zāles, kas traucē koagulāciju. Antikoagulanti ir paredzēti, lai samazinātu sirdslēkmes vai insulta attīstību. Tas ir smags artilērija, lai cīnītos pret trombozi.

• Heparīns,
• Dicumarols (varfarīns),
• dēļu siekalas

Šīs zāles var izmantot kā profilaksi, lai novērstu dziļo vēnu trombozi, emboliju, kā arī trombembolijas, sirdslēkmes un perifēro asinsvadu slimību ārstēšanai. Iepriekš minētie līdzekļi inhibē K vitamīna atkarīgos koagulācijas faktorus un antitrombīna III aktivāciju.

Nav asins recekļu!

Anti-trombocītu (antitrombocītu) un antikoagulantu terapija ir atkārtotu insultu profilakse. Lai gan ne tās, ne citas zāles nevar defragmentēt (iznīcināt) pievienotās asins šūnas (trombus), tās ir efektīvas, lai saglabātu recekli no turpmākās augšanas un tālāk no asinsvadu obstrukcijas. Antitrombocītu līdzekļu un antikoagulantu lietošana ir ļāvusi glābt daudzu pacientu, kuriem bija insults vai sirdslēkme, dzīvību.

Neskatoties uz iespējamiem ieguvumiem, antitrombocītu terapija nav paredzēta visiem. Pacientiem ar aknu vai nieru slimībām, peptiskām čūlām vai kuņģa-zarnu trakta slimībām, augstu asinsspiedienu, asiņošanas traucējumiem vai bronhiālo astmu nepieciešama īpaša devas pielāgošana.

Antikoagulantus uzskata par agresīvākiem par antitrombocītu līdzekļiem. Tās ir ieteicamas galvenokārt cilvēkiem ar augstu insulta risku un pacientiem ar priekškambaru mirgošanu.

Lai gan antikoagulanti šiem pacientiem ir efektīvi, tos parasti ieteicams lietot tikai pacientiem ar išēmiskiem insultiem. Antikoagulanti ir dārgāki un tiem ir lielāks nopietnu blakusparādību risks, tostarp hematomas un izsitumi uz ādas, asiņošana smadzenēs, kuņģī un zarnās.

Kāpēc mums ir nepieciešama antitrombocītu terapija?

Pacientam parasti tiek noteikti dezagreganti, ja vēsture ietver:

• CHD;
• sirdslēkmes;
• iekaisis rīkles;
• insults, pārejoši išēmiski lēkmes (TIA);
• perifērās asinsvadu slimības
• turklāt bieži tiek parakstīti antitrombocītu līdzekļi akušerijā, lai uzlabotu asins plūsmu starp māti un augli.

Prettrombocītu terapiju var ordinēt arī pacientiem pirms un pēc angioplastikas, stentēšanas un koronāro artēriju apvedceļu procedūras. Visiem pacientiem, kam ir priekškambaru fibrilācija vai sirds vārstuļu nepietiekamība, tiek parakstītas antitrombocītu zāles.

Pirms pievērsieties dažādu antitrombocītu aģentu grupu aprakstiem un ar to lietošanu saistītajām komplikācijām, es vēlos uzvilkt lielu un taukainu izsaukuma zīmi: ar antitrombocītu līdzekļiem, joki ir slikti! Pat tiem, kas pārdoti bez ārsta receptes, ir blakusparādības!

Antitrombocītu aģentu neparakstīšanas saraksts

• Preparāti, kuru pamatā ir acetilsalicilskābe (aspirīns un dvīņu brāļi): aspirīns, sirds, trombotisks, cardiomagnyl, cardiAss, acecardol (lētākais), aspicors un citi;
• Ginkgo biloba augu zāles: ginos, bilobil, ginkio;
• E vitamīns - alfa-tokoferols (formāli neietilpst šajā kategorijā, bet tam piemīt šādas īpašības)

Papildus Ginkgo Biloba daudziem citiem augiem piemīt antiaggregācijas īpašības, tie ir īpaši rūpīgi jālieto kombinācijā ar zāļu terapiju. Dārzeņu antitrombocītu līdzekļi:

• melleņu, zirgkastaņu, lakricas, niacīna, sīpolu, sarkanā āboliņa, sojas, misas, kviešu zālaugu un vītolu mizas, zivju eļļas, seleriju, dzērveņu, ķiploku, sojas pupu, žeņšeņa, ingvera, zaļās tējas, papaijas, granātābolu, sīpolu, kurkuma, asinszāles wheatgrass

Tomēr jāatceras, ka šo augu vielu haotiskā izmantošana var izraisīt nevēlamas blakusparādības. Visi līdzekļi ir jāveic tikai asins analīžu kontrolē un pastāvīgā medicīniskā uzraudzībā.

Antitrombocītu zāļu veidi, klasifikācija

Antitrombocītu zāļu klasifikāciju nosaka darbības mehānisms. Kaut arī katrs tips darbojas savā veidā, visi šie rīki palīdz trombocītus salīmēt un veidot asins recekļus.

Aspirīns ir visizplatītākais pret trombocītu agregātiem. Tas pieder pie ciklooksigenāzes inhibitoriem un novērš intensīvu tromboksāna veidošanos. Pacienti pēc sirdslēkmes ņem aspirīnu, lai novērstu asins recekļu veidošanos artērijās, kas baro sirdi. Nelielas aspirīna devas (ko dažreiz sauc par „baby aspirīnu”), lietojot katru dienu.

Antitrombocītu līdzekļu klasifikācija

• ADP receptoru blokatori
• glikoproteīna receptoru blokatori - IIb / IIIa
• fosfodiesterāzes inhibitoriem

Mijiedarbība

Citas zāles, ko lietojat, var palielināt vai samazināt pret trombocītu izraisītu zāļu iedarbību. Noteikti pastāstiet savam ārstam par katru zāļu, vitamīnu vai augu piedevu, ko lietojat:

• zāles, kas satur aspirīnu;
• nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (nvpp), piemēram, ibuprofēns un naproksēns;
• dažas klepus zāles;
• antikoagulanti;
• statīni un citas holesterīna līmeņa pazeminošas zāles;
• zāles sirdslēkmes profilaksei;
• protonu sūkņa inhibitori;
• zāles grēmas vai kuņģa skābuma samazināšanai;
• dažas zāles diabēta ārstēšanai;
• dažas diurētiskas zāles.

Veicot dezinfekcijas līdzekļus, jums jāizvairās arī no smēķēšanas un alkohola lietošanas. Pirms ķirurģiskas vai zobārstniecības procedūras, Jums jāinformē ārsts vai zobārsts, ka lietojat antitrombocītu zāles. Tā kā jebkura prettrombocītu klasifikācijas viela samazina asins recēšanas spēju un uzņem tos pirms iejaukšanās, jūs riskējat, jo tas var izraisīt pārmērīgu asiņošanu. Jums var būt nepieciešams pārtraukt šo zāļu lietošanu 5-7 dienas pirms zobārsta vai operācijas apmeklējuma, bet nepārtrauciet zāļu lietošanu, iepriekš konsultējoties ar ārstu.

Vairāk par slimībām

Pirms sākat lietot trombocītu terapiju regulāri, konsultējieties ar savu ārstu. Zāļu lietošanas risks ir jānovērtē ar tās priekšrocībām. Šeit ir dažas slimības, kas jums noteikti jāinformē savam ārstam, ja Jums ir parakstītas pret trombocītu zāles. Tas ir:

• alerģija pret antitrombocītu līdzekļiem: ibuprofēns vai naproksēns;
• grūtniecība un zīdīšanas periods;
• hemofilija;
• Hodžkina slimība;
• kuņģa čūla;
• citas problēmas ar kuņģa-zarnu traktu;
• nieru vai aknu slimība;
• CHD;
• sastrēguma sirds mazspēja;
• augsts spiediens;
• bronhiālā astma;
• podagra;
• anēmija;
• polipoze;
• piedaloties sportā vai citās aktivitātēs, kas rada risku asiņošanai vai zilumiem.

Kādas ir blakusparādības?

Dažreiz zāles izraisa nevēlamas blakusparādības. Turpmāk nav uzskaitītas visas pret trombocītu terapijas blakusparādības. Ja jūtat, ka Jums ir šīs vai citas nepatīkamas sajūtas, noteikti pastāstiet par to savam ārstam.

Biežas blakusparādības:

• palielināts nogurums (nogurums);
• grēmas;
• galvassāpes;
• gremošanas traucējumi vai slikta dūša;
• sāpes vēderā;
• caureja;
• deguna asiņošana.

Retas blakusparādības:

• alerģiska reakcija ar sejas, rīkles, mēles, lūpu, roku, kāju vai potīšu pietūkumu;
• ādas izsitumi, nieze vai nātrene;
• vemšana, it īpaši, ja vemšana izskatās kā kafijas pamatne;
• tumši vai asiņaini izkārnījumi vai asinis urīnā;
• apgrūtināta elpošana vai rīšana;
• grūtības izrunāt vārdus;
• neparasta asiņošana vai zilumi;
• drudzis, drebuļi vai iekaisis kakls;
• sirds sirdsklauves;
• ādas vai acu dzeltēšana;
• locītavu sāpes;
• rokas vai kājas vājums vai nejutīgums;
• apjukums vai halucinācijas.

Atkarībā no Jūsu stāvokļa Jums var būt jālieto zāles pret trombocītiem pretējo laiku. Jums vajadzēs regulāri veikt asins analīzes, lai redzētu asins recēšanu. Stingri jāpārbauda organisma atbildes reakcija pret trombocītu terapiju.

Šajā rakstā sniegtā informācija ir tikai atsauce un nevar aizstāt ārsta ieteikumus.

Prettrombocītu terapija ir

Tromboze, trombocīti un antitrombocītu līdzekļi.

Arteriālā tromboze, kas izpaužas kā tādas patoloģijas kā miokarda infarkts un išēmisks insults, ir galvenais nāves un invaliditātes cēlonis pasaulē. Veidojot asins recekļus gan fizioloģiskos, gan patoloģiskos apstākļos, trombocītiem ir vadošā loma. Vaskulārajā gultnē tie ir neaktīvi, un neskartam endotēlei piemīt antitrombotiskas īpašības, jo tā izdalās tādas vielas kā slāpekļa oksīds (NO), prostaciklīns, audu plazminogēna aktivators (t-PA), audu faktora inhibitors. Ja rodas endotēlija defekts vai notiek izmaiņas bīdes spriedzē, rodas trombogēnu savienojumu izdalīšanās, kas izraisa koagulāciju (plazmu) un šūnu (trombocītu) hemostāzi.

Trombocītu saķere ar bojāto endotēliju notiek kolagēna mijiedarbības rezultātā ar glikoproteīna receptoriem uz trombocītu membrānas, kur von Willebrand faktors darbojas kā saite (VIII faktors). Pēc adhēzijas arteriālās sienas vai specifisku receptoru mijiedarbības ar adrenalīnu, trombīnu, serotonīnu, tromboksānu A₂ (TxA₂) un adenozīna difosfāta (ADP) trombocītu aktivācija un agregācija.

Purīna P2Y receptori, kas saistīti ar G-proteīniem un trombīna (PAR) proteāzes aktivētiem receptoriem, ir iesaistīti trombocītu agregācijas pastiprināšanā. Cilvēka organismā ir konstatēti vairāki ADP specifisku receptoru veidi, ko izsaka trombocīti. P2Y aktivizēšana₁₂-receptorus samazina adenilāta ciklāzes (AC) aktivitāti, kā rezultātā samazinās cAMP daudzums, notiek trombocītu degranulācija un aktivācija un, visbeidzot, trombu veidošanās.

Aktivizētajos trombocītos palielinās fosfolipāzes A2 (PLA2), kas ir galvenais enzīms arahidonskābes metabolismā, aktivitāte. 1. tipa ciklooksigenāzes (COX-1) ciklooksigenāze katalizē arahidonskābes pārveidi par prostaglandīniem, kas pēc tam transformējas TxA.₂. Trombocīti ekspresē specifiskus tromboksāna receptorus (TPα), kuru stimulācija izraisa trombīna vai kolagēna izraisītu primāru šūnu aktivāciju.

Trombīns mijiedarbojas ar trombocītiem caur diviem receptoriem, ko aktivizē proteāzes: PAR-1 un PAR-4. Šo receptoru stimulēšana, izmantojot dažādas signalizācijas molekulas, noved pie fosfolipāzes β aktivācijas un AC inhibīcijas. PAR-1 ir galvenais cilvēka trombocītu receptors, tam ir 10–100 reizes lielāka afinitāte pret trombīnu, salīdzinot ar PAR-4, un izraisa ātrāku šūnu aktivāciju. Tiek uzskatīts, ka tas ir mediēts PAR-1 trombocītu aktivācija nodrošina patoloģisku trombu veidošanos, bet PAR-4 galvenokārt ir iesaistīts normālas hemostāzes uzturēšanā.

Trombu veidošanās pēdējo posmu mediē glikoproteīna IIb / IIIa receptori, kas pieder integrīnu klasei (αIIbβ3) un ir visbiežāk trombocītu membrānu receptori. Aktivēto αIIbβ3 integrīnu mijiedarbība ar fibrinogēnu un von Willebrand faktoru nodrošina trombocītu neatgriezenisku piesaisti svešām virsmām un starp tām, lai stabilizētu asins recekļu saķeri, agregāciju un atpakaļelementu [2].

Zāles, kas inhibē trombocītu agregācijas aktivitāti, efektīvi novērš akūtu išēmisku notikumu attīstību dažādos asinsvadu baseinos [1].

Antitrombocītu līdzekļu klasifikācija.

Galvenās antitrombocītu līdzekļu grupas parasti iedala 2 grupās:

1. trombocītu receptoru blokatori
   1. ADP receptoru blokatori
   2. PAR receptoru blokatori
   3. glikoproteīna IIb / IIIa receptoru blokatori
2. zāles, kas inhibē trombocītu enzīmus
   1. COX inhibitori
   2. PDE inhibitori

Jāatzīmē, ka šo klasifikāciju nākamajā desmitgadē var ievērojami papildināt ar jaunām grupām, kas aprakstītas šajā amatā.

Sākotnējās saistīšanās trombocītu uz bojātā trauka sienas tiek panākts ar kolagēna asinsvadu trombocītu virsmas glikoproteīnu VI un integrīnu α2β1, un saistošo Villebranda faktora (vWF) ar trombocītu virsmas glikoproteīnu 1b (GP1b-), kopā veido kompleksu recēšanas faktori GP1b-IX-V. Šis komplekss ir citu trombocītu ligandu (trombospondīna, kolagēna un P-selektīna), αMβ2 leikocītu integrīna un prokoagulantu faktoru (trombīns, kininogēns, XI un XII faktori) receptors. Trombīns, kas veidojas koagulācijas kaskādē, ir spēcīgs trombocītu aktivators, kas saistās ar divu veidu receptoriem: proteāzes aktivētiem receptoriem 1. tipa trombīna receptoriem (PAR1) un 4. tipa (PAR4).

Trombocītu aktivācijā ir pozitīvi atgriezeniskās saites mehānismi, ko mediē trīs receptoru grupas - ADP P2Y purīna receptori.₁ un P2Y₁₂ (aktivētais ADP, kas atbrīvots no trombocītu granulām), 5HT_2A-serotonīna receptoriem (tas ir arī trombocītos un atbrīvojas, kad tie ir aktivizēti) un tromboksāna prostanoid A2 receptoriem (TxA₂), kas veidojas, piedaloties fermentam COX-1. Saikne starp trombocītiem notiek ar fibrinogēna un vWF piedalīšanos, kas ir saistīti ar aktivētiem αIIbβ3 integrīniem (katram trombocītam ir aptuveni 80 000). Starp-trombocītu saikni fiksē arī citi receptori, tostarp līmes molekulas JAM-A un JAM-C, faktors Gas6 un afrin. Monocītu un trombocītu adhēzija notiek ar P-selektīna trombocītu un tās ligandas PSGL1 piedalīšanos monocītu virsmā. Aktivētie monocīti, trombocīti un mikrodaļiņas veido virsmu trombu veidošanai. Apstiprinātie antitrombocītu līdzekļi ir parādīti zilā krāsā. Antitrombocītu līdzekļi attīstības stadijās un to mērķi ir atzīmēti zaļā krāsā. Jaunās aniagregantov veidošanas stratēģijas ir norādītas sarkanā krāsā.

AK - arahidonskābe, EP3 - PGE2 receptors, PDE - fosfodiesterāze, PG - prostaglandīns, PI3Kβ - fosfoinozitīda 3 - kināze β.

I. Trombocītu receptoru blokatori

a) ADP receptoru blokatori

ADP receptoru inhibitoru molekulārais mērķis ir P2Y₁₂-receptoriem. Tas pieder pie receptoriem, kas saistīti ar G-proteīniem, un to aktivizē ADP. P2Y aktivizēšana₁₂-receptoriem, kas izraisa AC un zemāku cAMP līmeni trombocītos. Tas savukārt samazina VASP proteīna fosforilāciju un galu galā noved pie IIb / IIIa receptoru aktivācijas. To aktivācija palielina tromboksāna sintēzi un paildzina trombocītu agregāciju. Tādējādi P2Y inhibīcija₁₂-receptoriem traucēs fibrinogēna piesaistīšanu IIb / IIIa receptoriem un iedarbojas pret trombocītu bloku [1, 2].

P2Y blokatori₁₂-receptorus iedala divās klasēs: tienopiridīns (tiklopidīns, klopidogrels, prasagrels), kas bloķē receptorus neatgriezeniski, un citu savienojumu atvasinājumi (kangrelors, tikagrelors, elinogrels), kas darbojas atgriezeniski. Visi tienopiridīni ir prodrodi, to aktīvie metabolīti veidojas plazmas esterāzes vai aknu citohromi [11, 12].

• Tiklopidīns
Tā ir šīs grupas pirmā narkotika un tā ir izmantota klīniskajā praksē kopš 1978. gada. Tiklopidīns veido četrus metabolītus CYP3A4 izoenzīma ietekmē, no kuriem viens ir farmakoloģiski aktīvs. Samazina ADP izraisīto glikoproteīna IIb / IIIa receptoru ekspresiju. Ievērojami kavē ADP izraisīto trombocītu agregāciju, kā arī novērš kolagēna, trombīna, serotonīna, epinefrīna un PAF iedarbību zemā koncentrācijā. Tiklopidīna trombocītu trombocītu iedarbība parādās 24-48 stundas pēc norīšanas, sasniedz maksimumu pēc 3-5 dienām, saglabājas 3 dienas pēc ārstēšanas pārtraukšanas. ADP izraisīta trombocītu agregācija atgriežas sākotnējā vērtībā tikai pēc 4-8 dienām. Biopieejamība - 80-90%, savienojums ar plazmas olbaltumvielām - 98%, pussabrukšanas periods - aptuveni 13 stundas Ārstēšanas laikā pusi eliminācijas periods tiek pagarināts līdz 4-5 dienām. Divas trešdaļas no tiklopidīna devas izdalās ar urīnu, vienu trešdaļu no žults [1, 5].

Tiklopidīna blakusparādības, kas ierobežo tā lietošanu, ir neitropēnija un trombocitopēnija. Tādēļ brīdī tiklopidīns veiksmīgi aizstāts ar analogiem. Tas izraisa dispepsiju, asiņošanu no kuņģa-zarnu trakta, peptisku kuņģa čūlu, leikopēniju, trombocitopēniju (ārstēšanas pirmajos 3-4 mēnešos ir jāveic asins analīze ik pēc 2 nedēļām), palielina aknu enzīmu aktivitāti asinīs [1, 8, 11].

• Klopidogrels
Vēl viens tienopiridīna atvasinājums, 6 reizes spēcīgāks par tiklopidīnu, inhibē trombocītu agregāciju, selektīvi un neatgriezeniski bloķē P2Y₁₂-receptoriem. Samazina ADP atkarīgo glikoproteīna IIb / IIIa receptoru ekspresiju, kas traucē fibrinogēna saistīšanos ar tiem. Izmanto kopš 1998. gada

Klopidogrela biopieejamība ir 50%, jo to izņem no enterocītiem R. Glikoproteīns R. Saistība ar plazmas proteīniem ir 94-98%. Pusperioda eliminācijas periods ir 8 stundas Pēc 85% klopidogrela uzsūkšanās zarnās tā karboksilāzi hidrolizē par neaktīvu metabolītu. Atlikušie 15% strauji metabolizējas aknu citohromi (galvenokārt CYP2C19) divos posmos, veidojot aktīvu metabolītu (2-oksaklopidogrelu), kas konkurētspējīgi un neatgriezeniski bloķē P2Y.₁₂-receptoriem. Galvenā nozīme ir oksidācijai, piedaloties CYP2C19, tā gēna polimorfisms lielākajā daļā nosaka individuālo atbildes reakciju uz klopidogrelu. Zāles nav racionālas lietot vienlaikus ar dihidropiridīna grupas kalcija kanālu blokatoriem, kurus oksidē CYP3A4, kā arī ar protonu sūkņa inhibitoriem (PPI), kas samazina CYP2C19 aktivitāti (izņēmumi ir pantoprazols un rabeprazols). Izdalās ar urīnu un žulti [1, 12, 13].

Agregācijas inhibīcija sākas 2 stundas pēc klopidogrela iekšķīgas lietošanas 400 mg devā, maksimālais efekts attīstās pēc 4-7 dienu ārstēšanas kursa ar devu 50-100 mg dienā. Agregācija nav atjaunota visā trombocītu aprites periodā (7-10 dienas).

Iekļaut iekšā miokarda infarkta profilaksi, išēmisku insultu, perifēro artēriju trombozi, sirds un asinsvadu nāvi pacientiem ar aterosklerozi, diabētu, ar anamnēzi vairāk nekā vienu išēmisku gadījumu, vairāku asinsvadu baseinu sakāvi. Klopidogrels novērš trombozi pēc perkutānas koronāro iejaukšanās, lai gan tā lietošana ir ierobežota asiņošanas riska dēļ.

Klīniskajā praksē klopidogrela gadījumā pacientiem ir atšķirīgas atšķirības. Dažādu reakciju uz narkotikām mehānismi ir izskaidroti šādi. Pirmkārt, tā kā klopidogrels metabolizējas ar aknu citohromiem, zāles, kas konkurē ar klopidogrelu biotransformācijai (piemēram, IPP) vai inhibē aknu citohromu aktivitāti, var samazināt klopidogrela aktivitāti. Piemēram, regulāri lietojot greipfrūtu sulu (600–800 ml), var ievērojami samazināt klopidogrela trombocītu trombocītu ietekmi. Kaut arī citohroma inhibitoru klīniskā nozīme klopidogrela iedarbībā joprojām ir apšaubāma. Otrkārt, klopidogrela aktivitāte var palielināt smēķēšanu, iespējams, sakarā ar klopidogrela metabolisma aktivatora CYP1A2 indukciju. Treškārt, CYP2C19 izoformas variants ar pavājinātu aktivitāti (aptuveni 30% eiropiešu, 40% afrikāņu un> 50% aziātu) ir diezgan bieži sastopams, kas ievērojami samazina klopidogrela aktīvā metabolīta līmeni. Ceturtkārt, ir pierādījumi, ka trombocītu sākotnējai reakcijai uz ADP, ko, iespējams, izraisīja P2Y receptoru gēna polimorfisms, ir svarīga nozīme klopidogrela efektivitātē.₁₂.

Klopidogrels reti ticlopidīns izraisa kuņģa-zarnu trakta traucējumus, asiņošanu, leikopēniju, trombocitopēniju, izsitumus uz ādas. Pacientiem, kuriem ir laba reakcija uz klopidogrelu, sirds un asinsvadu slimību nopietnu komplikāciju risks ir mazāks, bet asiņošanas risks palielinās [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrels
Tienopiridīns, prodrugs, neatgriezenisks P2Y inhibitors₁₂-receptoriem. To ieviesa farmācijas tirgū 2009. gadā. Salīdzinot ar klopidogrelu, palielinās efektivitāte. Prasugrela aktīvie metabolīti veidojas zarnu esterāzes un asins plazmas un aknu citohroma ietekmē, tāpēc tas ir mazāk atkarīgs no pēdējās aktivitātes. Salīdzinot ar klopidogrelu, prasugrela darbība notiek ātrāk. Turklāt prasagrelam ir lielāka biopieejamība un mazāka reakcija uz ārstēšanu pacientiem. Maksimālais efekts rodas pēc 2 dienām, pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas trombocītu skaits atjauno savu funkciju arī 2 dienas.

60 mg prasagrela iekraušanas devai ir izteiktāka antiaggreganta iedarbība nekā sākumdeva 300 - 600 mg klopidogrela. Prasugrela 10 mg uzturošās devas ir arī efektīvākas par klopidogrela uzturošajām devām (75 mg) [10].

Prasugrels ir apstiprināts trombozes profilaksei, veicot PCI pacientiem ar ACS. Arī zāles ir pierādījušas savu efektivitāti, samazinot miokarda infarkta risku. Prasagrela augstā antitrombocītu aktivitāte bija saistīta ar ievērojamu hemorāģisko komplikāciju riska pieaugumu. Visaugstākais hemorāģisko komplikāciju risks bija pacientu apakšgrupās, kurām iepriekš bija bijis insults vai pārejoša išēmiska lēkme, kā arī vecāki par 75 gadiem un ar ķermeņa masu mazāk nekā 60 kg. Šajā sakarā tiek ierosināts lietot uzturošo devu 5 mg (10 mg vietā) pacientiem ar ķermeņa masu. <60 кг [13].

• Ticagrelors
Atšķirībā no tiklopidīna un klopidogrela, tikagrelors ir ciklopentil-triazolo-pirimidīns un tiešs atgriezenisks P2Y antagonists.₁₂-receptoriem. Tāpat kā prasagrels, tikagrelors iedarbojas ātri un ir spēcīgāks trombocītu agregācijas inhibitors nekā klopidogrels, kā arī mazina asiņošanas risku.

Ticagrelors nav prodrugs un inhibē trombocītus no sākotnējās molekulas, lai gan 30-40% no tā aktivitātes ir saistīts ar metabolītu (AR C124910XX), kas veidojas, piedaloties citohromiem CYP3A4 un CYP3A5. Zāles atgriezeniski saistās ar nekonkurējošo vietu P2Y₁₂-tādējādi tā ir alerģisks ADP atkarīga trombocītu aktivācijas regulators. Salīdzinot ar klopidogrelu, tikagrelors saista ātrāku, stabilāku un paredzamāku efektu. Turklāt tikagrelors inhibē adenozīna atpakaļsaistīšanu, t.i. paaugstina tā līmeni plazmā. Adenozīns rada tādas sekas kā koronāro asinsvadu paplašināšanās, išēmiskā un reperfūzijas bojājuma mazināšanās, iekaisuma reakcijas nomākums stresa, negatīvas romotropas un hronotropas iedarbības dēļ, glomerulārās filtrācijas samazināšana un plaušu C-šķiedru stimulācija, kas var izraisīt aizdusu. Lai gan šīs blakusparādības vēl jāpārbauda, ​​tās var palīdzēt samazināt ACS pacientu mirstību, kuri saņēma tikagreloru (RCT PLATO). Adenozīns izskaidro arī tikagrelora - ekstrasistoles, kreatinīna koncentrācijas serumā un aizdusu (15-22% pacientu) blakusparādības.

Tikagrelora iedarbība notiek 30 minūšu laikā pēc ievadīšanas, līdz ar to vairāk nekā 40% trombocītu tiek inhibēti. Maksimālais efekts attīstās pēc 2 stundām. Eliminācijas pusperiods plazmā ir 8-12 h, stabila koncentrācija tiek sasniegta 2-3 dienu laikā. Tā kā tas ir atgriezenisks P2Y inhibitors₁₂-receptoriem, tad ar narkotiku atcelšanu trombocītu funkcija tiek atjaunota ātrāk nekā tad, ja lieto tienopiridīnus. Ieteicamā tikagrelora iekraušanas deva ir 180 mg vienu reizi, un to iekšķīgi lieto 90 mg divas reizes dienā.

Tikagrelora iedarbības mehānisms (saistās atgriezeniski) prasa atšķirīgu pieeju, ārstējot pacientus, kuriem ir attīstījusies asiņošana. Kamēr pacientiem, kuri saņem aspirīnu vai tienopiridīnu, ir pietiekami daudz trombocītu pārliešanas, tikagrelora un tā cirkulējošā metabolīta iedarbību nevar novērst šādā veidā [1].

• Kangrelors
Tas ir ATP analogs, atgriezeniski bloķē P2Y receptorus.₁₂ trombocītiem, kam nav nepieciešama metaboliska aktivācija, raksturojas ar īsu pussabrukšanas periodu (3-6 minūtes), tam ir ātrs anti-trombocītu efekts 60 minūtes. To ievada tikai intravenozi. Asinīs kangrelors ir defosforilēts uz neaktīvu nukleozīdu. Kangrelors tiek ievadīts vēnā, lai ārkārtīgi kavētu trombocītu agregāciju miokarda infarkta un PCI gadījumā, kā arī gadījumos, kad ir nepieciešams īss efekts, piemēram, koronāro artēriju šuntēšanai [1, 9, 12].

• Elinogrels
Ķīmiski saistīts ar sulfonilurīnvielas atvasinājumiem, atgriezenisku P2Y antagonistu₁₂-receptoriem. Nav nepieciešama metaboliska aktivācija, kas piemērota iekšķīgai un intravenozai ievadīšanai. Efekts attīstās ļoti ātri (20 minūšu laikā), maksimālā koncentrācija plazmā tiek sasniegta pēc 4 - 6 stundām, gandrīz pilnībā izvadot pēc 24 stundām. Pusperiods ir aptuveni 12 stundas. Aptuveni 60% devas izdalās ar urīnu. Tā kā tas ir sulfonilurīnvielas atvasinājums, tas ir iespējams (bet vēl nav pētīts) krustveida alerģija ar citām zālēm šajā grupā (pretdiabēta, diurētiskie līdzekļi) [12].

b) PAR1 inhibitori

Trombīns, kas veidojas koagulācijas kaskādes laikā, ir spēcīgs trombocītu aktivators, izmantojot divu veidu receptorus, kurus aktivizē proteāzes, PAR1 un PAR4. Šo receptoru stimulēšana, izmantojot dažādas signalizācijas molekulas, noved pie fosfolipāzes β aktivācijas un adenilāta ciklāzes inhibīcijas. PAR-1 ir galvenais cilvēka trombocītu receptors, tam ir 10–100 reizes lielāka afinitāte pret trombīnu, salīdzinot ar PAR-4, un izraisa ātrāku šūnu aktivāciju. Tiek uzskatīts, ka tas ir mediēts PAR-1 trombocītu aktivācija nodrošina patoloģisku trombu veidošanos, bet PAR-4 galvenokārt ir iesaistīts normālas hemostāzes uzturēšanā. Tādēļ PAR-1 trombocītu receptoru bloks inhibē to trombīna mediēto aktivitāti, bet ne trombīna izraisītu fibrinogēna aktivāciju, kas ir koagulācijas kaskādes pēdējā stadija. Šobrīd tiek pētīti un pielietoti 2 šādi antagonisti - vorapaxar un atopaxar [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksārs ir sintētisks 3-fenilpiridīns, kas ir himbacīna analogs. Ja norīts, vorapaxar ātri iekļūst asinsritē, tam ir augsta bioloģiskā pieejamība un ilgs eliminācijas pusperiods (165–311 h). Woxaxar eliminācija notiek galvenokārt ar aknu CYP3A enzīmu piedalīšanos, tikai 5% vorapaxar izdalās caur nierēm. Pirmajā lietošanas nedēļā Vorapaksar var samazināt TRAP mediēto trombocītu agregāciju par 80%. Kopš tā laika tai ir ilgs eliminācijas pusperiods, pat pēc 4 nedēļām pēc zāļu lietošanas pārtraukšanas trombocītu aktivitāte paliek 50%. Atšķirībā no citiem antitrombocītu līdzekļiem, vorapaxar neietekmē ADP-mediētu trombocītu agregāciju, koagulācijas parametrus un asiņošanas laiku.

Vorrapaksar ir apstiprināts FDA, lai ārstētu pacientus ar miokarda infarktu un perifēro asinsvadu slimībām. Zāles ir kontrindicētas insulta pacientiem, TIA un intrakraniālām asiņošanu, jo ievērojami palielina asiņošanas risku. Turklāt ilgstošais povaksāra pusperiods rada problēmu, ka tā antitrombocītu iedarbība tiek neitralizēta (kamēr nav specifiska antidota) [5, 7, 9].

• Atopakss
Papildus galvenajai darbībai atopakss izraisa izmaiņas pamata virsmas receptoru ekspresijā, ieskaitot glikoproteīnu IIb / IIIa, (PECAM) -1, vironektīnu un trombospondīnu. Galvenokārt caur gremošanas traktu, 10% injicētās vielas izdalās caur nierēm. Salīdzinot ar poksaksāru, tā plazmas pusperiods ir daudz īsāks - 22-26 stundas, bet otrajā klīnisko pētījumu fāzē atopaksa drošība bija 50, 100 un 200 mg devās un mazāks asiņošanas risks, salīdzinot ar aspirīnu. Pašlaik klīnisko pētījumu 3. fāzē.

Tiek mēģināts izveidot PAR4 antagonistus. Zāles, kas apzīmētas ar nosaukumu BMS - 986120, ir I fāzes klīniskajos pētījumos. Primātiem primārā antitrombotiskā iedarbība bija salīdzināma ar klopidogrelu, bet neietekmēja hemostāzi [7].

c) IIb / IIIa receptoru antagonisti

Glikoproteīna IIb / IIIa receptoru aktivizēšana ir trombocītu agregācijas galīgais vispārējais posms. Glikoproteīna IIb / IIIa receptoru antagonisti sakarā ar īslaicīgu mērķa blokādi kavē fibrīna tiltu veidošanos starp trombocītiem. Glikoproteīna IIb / IIIa receptoru blokatorus var iedalīt lielās (abciximab) un mazās (eptifibatīda, tirofibāna) molekulās. To mērķis ir pēdējais trombocītu agregācijas ceļa posms tie konkurē ar von Willebrand faktoru un fibrinogēnu, lai tie saistītos ar glikoproteīna IIb / IIIa receptoriem.

Abciksimabu ir humanizēta antigēnu saistošais fragments saskaņā ar monoklonālo peļu antivielu, ir ciklisks Heptapeptīda eptifibatīds konservatīvā RGD-secība "arginīna-glicīna-asparagīna" (tas atdarina secības fibrinogēna), tirofibanu ir non-proteīns raksturs, arī atdarinot saistīšanās domēnu un fibrinogēna. Visas zāles tiek ievadītas tikai intravenozi, plaši lieto pacientiem ar ACS un PCI. Klīniskajos pētījumos ar ACS pacientiem glikoproteīna receptoru glikoproteīna IIb / IIIa blokatoru intravenozas ievadīšanas laikā trombocītu terapijas pastiprināšana izraisīja nozīmīgu (vidēji 21%) nāves un nāves trombozes riska samazināšanos, kas saistīta ar intrakoronāru iejaukšanos, salīdzinot ar ārstēšanu ar aspirīnu, bet šie Rezultāti tika iegūti pirms tienopiridīna atvasinājumu ievadīšanas klīniskajā praksē. Pašlaik glikoproteīna IIb / IIIa receptoru blokatoru lietošana aprobežojas ar ACS intervences ārstēšanu situācijās, kurās ir augsts trombozes vai miokarda išēmijas saglabāšanas risks un kad nav iespējams veikt DAAT (standarta DAAT režīms nav mazāk efektīvs).

Papildus trombocītu agregācijas inhibēšanai šīm zālēm ir arī antikoagulanta iedarbība, kas izpaužas kā recēšanas laika pagarināšanās, trombīna veidošanās inhibīcija un prokoagulanta trombocītu aktivitātes samazināšanās. IIb / IIIa receptoru blokatoru antikoagulanta iedarbības mehānismi ietver protrombīna saistīšanās ar IIb / IIIa receptoriem novēršanu. Abciximab arī saistās ar αvβ3 un αmβ2 integrīniem, taču šīs mijiedarbības klīniskā nozīme paliek neskaidra.

Aktīvi tiek pētītas farmakoloģiskās iedarbības iespējas uz citiem glikoproteīniem, kas regulē trombocītu funkcionālo aktivitāti. Vairāki von Willebrand faktora antagonisti, kolagēna receptoru inhibitori, glikoproteīns VI un glikoproteīns Ib atrodas dažādos preklīniskās attīstības posmos [8, 9, 11].

• Abtsiksimabs
Himeriskās antivielas, kas sastāv no peles antivielu Fab fragmentiem pret glikoproteīnu IIb / IIIa kompleksā ar cilvēka imūnglobulīna konstantu reģionu c7E3. Neatgriezeniski bloķē IIb / IIIa receptorus trombocītiem (80% 2 h pēc infūzijas vēnā). Pārkāpj receptoru adhēzijas un agregācijas aktivatoru saistīšanos - vitronektīnu, fibronektīnu, von Willebrand faktoru un fibrinogēnu. Pretitrombocītu iedarbība ilgst 48 stundas (abciximab tiek nogulsnēts saistībā ar trombocītiem).

Abciximab nepārtraukti ievada vēnā koronārās angioplastijas laikā vīriešiem ar ACS. Ārstēšana ir visefektīvākā ar augstu troponīnu un ligandu CD40 receptoru līmeni asinīs. Sievietēm sirds troponīnu līmenis asinīs paaugstinās retāk, tāpēc abciximab terapeitiskā iedarbība ir mazāk izteikta. Drošai terapijai tiek kontrolēts aktivēts aktivēts daļējs tromboplastīna laiks (APTT), hematokrīts, troponīns, hemoglobīna un trombocītu līmenis.

Abciximab blakusparādības ir asiņošana, bradikardija, atrioventrikulārs bloks, artēriju hipotensija, slikta dūša, vemšana, pleiras izsvīdums, pneimonija, perifēra tūska, anēmija, leikocitoze, trombocitopēnija, alerģiskas reakcijas (pirms anafilaktiskā šoka).

• Eptifibatīds
Sintētiskais cikliskais peptīds (6 aminoskābes ar deaminocisteīna atlikumu). Atgriezeniski bloķē trombocītu IIb / IIIa receptorus. Pēc 4 stundām pēc infūzijas pārtraukšanas agregācija tiek atjaunota par 50%. Nav būtiskas ietekmes uz protrombīna laiku un aPTT. Saziņa ar plazmas proteīniem - 25%. Lielākā daļa nieru izdalās nemainītā veidā un metabolītu veidā, puse eliminācijas periods ir 2,5 stundas, bet Epifibatīdu ielej vēnā kā bolus, pēc tam 12 līdz 72 stundu laikā pilienveidīgi lietojot MI un nestabilu stenokardiju, kā arī novēršot skartās artērijas trombozes aizsprostošanos un akūtas išēmiskās komplikācijas PCI, ieskaitot intrakoronālo stentēšanu. Ieviešot eptifibatida iespējamo asiņošanu un trombocitopēniju [9, 11].

Abtsiksimabs un eptifibatīds ir kontrindicēti paaugstinātas jutības, asiņošanas, smadzeņu asinsrites (ieskaitot anamnēzē), hipertensijas, hemorāģiskas diatēzes, vaskulīta, trombocitopēnijas, plašas operācijas un traumas gadījumā. Netiešie antikoagulanti tiek atcelti 7 dienas pirms paredzētās abciximab un eptifibatīda infūzijas. Rezistence var rasties IIb / IIIa receptoru polimorfisma dēļ. Dažiem pacientiem IIb / IIIa receptori atrodas trombocītu citoplazmā un nav pieejami abcixababa un eptifibatīda iedarbībai, bet tos aktivizē fibrinogēns un trombīns.

• Tirofiban
Tas ir ne-peptīdu dabiskā tirozīna atvasinājums. Iedarbības sākums ir ātrs, tāpat kā tās izbeigšana. Plazmas eliminācijas pusperiods ir aptuveni 2 stundas. Tam piemīt augsta specifika IIb / IIIa receptoriem, bet zema afinitāte. Neizmainītā veidā izdalās caur nierēm. Eptifibatīds un tirofibāns tiek kombinēti ar ASA un heparīna preparātiem [9, 11].

IIb / IIIa antagonisti perorālai lietošanai (hemilofibāns, orbofibāns, sibrafibāns, lotrafibāns) klīniskajos pētījumos bija neefektīvi un tiem bija augsts trombocitopēnijas risks [14].

2. tabula. Glikoproteīna IIb / IIIa receptoru blokatoru salīdzinošās īpašības.

Ii. Trombocītu enzīmu inhibitori

a) Fosfodiesterāzes inhibitori (PDE)

• Dipiridamols
Piridopirimidīna atvasinājums, trombocītu un vazodilatators. Dipiridamols inhibē trombocītu agregāciju ar vairākiem mehānismiem: inhibē PDE, bloķē adenozīna atpakaļsaistīšanu (kas iedarbojas uz A t₂-trombocītu receptoriem un aktivizē adenilāta ciklāzi) un inhibē tromboksāna A2 sintēzi. Inhibējot adenozīna deamināzi un fosfodiesterāzi III, dimiridamols palielina endogēno antitrombocītu aģentu - adenozīna un cAMP - saturu asinīs, stimulē prostaciklīna izdalīšanos no endotēlija šūnām, inhibē ATP uztveršanu ar endotēliju, kā rezultātā palielinās tā saturs pie robežas starp trombocītiem un endotēliju. Dipiridamols inhibē trombocītu adhēziju vairāk nekā to agregācija, un paildzina trombocītu cirkulācijas ilgumu. Paplašina koronāro arteriolu, tādēļ pacientiem ar koronāro sindromu tas var izraisīt „laupīšanas sindromu”. Vidēji samazina sistēmisko asinsspiedienu.

Biopieejamība - 37–66%, savienojums ar plazmas olbaltumvielām - 91–99%. Aknās dipiridamols tiek pārvērsts par neaktīviem glikuronīdiem, izvadīts no žults, 20% devas ir iesaistītas enterohepatiskajā cirkulācijā. Zāles daļēji eliminācijas periods pirmajā fāzē ir 40 minūtes, otrajā - apmēram 10 stundas, kas ļauj to lietot tikai divas reizes dienā (izmantojot modificētu atbrīvošanu).

Dipiridamolu lieto smadzeņu asinsrites išēmisku traucējumu ārstēšanai un profilaksei, dirkulācijas encefalopātijas ārstēšanai, artēriju un vēnu trombozes profilaksei. Zāles lieto (dažreiz ar varfarīnu), lai novērstu pēcoperācijas komplikācijas, kas saistītas ar sirds vārsta nomaiņu un insulta sekundāru profilaksi.

Visbiežāk novērotā blakusparādība, lietojot dipiridamolu, ir galvassāpes, retāk - reibonis, hipotensija. Dipiridamols ir kontrindicēts individuālas nepanesības, miokarda infarkta, nestabilas stenokardijas, koronāro artēriju aterosklerozes, CHF, aritmijas, arteriālās hipotensijas, hroniskas obstruktīvas plaušu slimības, aknu un nieru darbības traucējumu gadījumā, slimībām ar asiņošanas tendencēm [1, 7, 7, 7, 4, 7, 7, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7, 7, 4, 7

• Pentoksifilīns
Dimetilksantīna oksigenila atvasinājums, teobromīna strukturālais analogs. Tāpat kā citi ksantīni, tas inhibē fosfodiesterāzes III, IV un V izoenzīmus un inhibē cAMP inaktivāciju.

CAMP uzkrāšanos pavada vazodilatācija, mērens sirdsdarbības pieaugums, diurēzes palielināšanās, trombocītu un eritrocītu agregācijas samazināšanās. Pentoksifilīna galvenā ietekme ir sarkano asins šūnu deformējamības uzlabošana. Pentoksifilīna ietekmē glikolīze tiek aktivizēta eritrocītos, kas palielina elastīguma faktoru saturu. Šādi faktori ir difosoglicerāts (samazina eritrocītu spektrīna citroskeleta komponenta afinitāti pret kontraktu proteīnu aktīnu) un ATP (saistās ar hemoglobīnu).

Pentoksifilīns, kas novērš kālija jonu zudumu ar eritrocītiem, nodrošina rezistenci pret hemolīzi. Pentoksifilīna ārstēšanā asins reoloģiskās īpašības uzlabojas 2-4 nedēļu laikā. Šī aizkavētā ietekme ir saistīta ar zāļu iedarbību nevis uz cirkulējošajām sarkanajām asins šūnām, bet uz kaulu smadzenēs esošajām eritropoēzes šūnām.

Pentoksifilīns labi uzsūcas no zarnām. Maksimālā koncentrācija asinīs tiek reģistrēta pēc 2 - 3 stundām, aknās veidojas septiņi pentoksifilīna metabolīti, no kuriem divi ir antiaggregējoša iedarbība. Metabolīti izdalās ar urīnu. Pentoksifilīna pussabrukšanas periods ir 1 stunda [1]. Galvenais pentoksifilīna lietojums ir perifērisko artēriju slimību ārstēšana, galvenokārt periodiska saslimšana. Efektivitātes ziņā pentoksifilīns ir ievērojami zemāks par Cilostazolu, tādēļ to lieto, ja tā nepanesība [4].

Pentoksifilīna blakusparādības iekšķīgi lietojot: apetītes zudums, slikta dūša, caureja, reibonis, sejas pietvīkums, sirdsklauves, tahikardija, miegainība vai bezmiegs, ādas alerģiskas reakcijas. Ar intraarteriālu un intravenozu infūziju pentoksifilīns samazina asinsspiedienu. Lielās devās tas var izraisīt asiņošanu. Pentoksifilīns ir kontrindicēts asiņošanai, asiņošanai smadzenēs un tīklenē, miokarda infarkts, nestabila stenokardija, smadzeņu un sirds ateroskleroze.

Dipiridamols ir nepietiekami pētīta narkotika. Dipiridamola vazodilatējošā iedarbība ir izteiktāka neskartās šūnās, jo tā tieši ir atkarīga no atbildes reakcijas uz adenozīnu, kura atkārtotu uzņemšanu inhibē dipiridamols.

CRP, C-reaktīvs proteīns; MCP-1, monocītu chemoattarget proteīns 1; NF-κB, kodola faktors κB; sCD40L, šķīstošs trombocītu ligāns CD40; vWF, von Vllebrand faktors.

• Cilostazols
Selektīvs PDE3 inhibitors. CAMP līmeņa paaugstināšanās palielina PKA aktivitāti, kas netieši inhibē trombocītu agregāciju. PKA arī novērš miozīna vieglo ķēžu aktivāciju, tādējādi nodrošinot vazodilatatora efektu. Turklāt cAMP līmeņa paaugstināšanās kavē kalcija iekļūšanu šūnās, to migrāciju, proliferāciju un ekstracelulārās matricas sintēzi. Tam ir antitrombocītu, vazodilatatora un antimitogēna iedarbība (inhibē asinsvadu MMC proliferāciju). Nomāc spēcīgāk trombocītu agregāciju nekā tiklopidīns un aspirīns.

Cilostazola 50 un 100 mg devas. Lēnām uzsūcas zarnās, sasniedz maksimālo koncentrāciju plazmā 2-4 stundu laikā. Aktīvi saistās ar albumīnu (95%). Ņem 30 minūtes pirms ēšanas vai 2 stundas pēc tam. Maksimālais antitrombocītu efekts attīstās pēc 3–6 stundām. Metabolizē aknu citohromi CYP3A4 un CYP2C19. Metabolīti tiek izvadīti caur nierēm, eliminācijas pusperiods ir 11–13 stundas. Ja nieru slimība nav nepieciešama devas pielāgošana.
FDA apstiprinājusi intermitējošas claudication ārstēšanai, tiek pētīta tā lietošana insulta un PCI gadījumā.

Citostasola blakusparādības - kuņģa-zarnu trakta simptomi, ādas izsitumi, galvassāpes - rodas 15% pacientu, kas var izraisīt to pārtraukšanu. Cilostazols nepalielina asiņošanas un mirstības risku. Tāpat kā dipiridamola gadījumā, vazodilatācija izraisīs hipotensiju un tahikardiju [9, 10].

• Trifluzal
COX-1 inhibitors un PDE. Ir novērota līdzīga aspirīna efektivitāte, novēršot asinsvadu traucējumus pacientiem ar miokarda infarktu un insultu. Zāles joprojām tiek pētītas [7].

b) Ciklooksigenāzes inhibitori (COX)

• Aspirīns
Aspirīns (acetilsalicilskābe, ASA) ir vispopulārākais prettrombocītu līdzeklis, kas paredzēts sirds un asinsvadu slimību profilaksei. Vairāk nekā 50 gadus līdz šai dienai tā joprojām ir antitrombocītu terapijas pamats. Galvenā zāļu priekšrocība ir zemas izmaksas.

Darbības mehānisms
Tromboksāns A2 (TxA2) ir spēcīgs proģents un tiek sintezēts, piedaloties ciklooksigenāzes (COX) enzīmam. Aspirīns neatgriezeniski un bez diskriminācijas bloķē COX, kas ir galvenais enzīms prostaglandīnu un TxA2 sintēzē, acetilējot serīna atlikumu COX katalītiskajā reģionā [10].

Ķermenī ir divas galvenās COX izoformas (veidojas alternatīvās splicēšanas rezultātā) - COX-1 un COX-2 [7]. Acetilēšana notiek serīna 529 pozīcijā COX-1 un serīnā 516 COX-2.

COX-1 ir konstitutīva forma un ir atbildīga par prostaglandīnu fizioloģiski svarīgajām funkcijām (gludās muskulatūras tonusa regulēšana, gļotādas sekrēcija, trombocītu agregācija).
COX-2 ir inducējama izoforma, kas sāk aktīvi darboties tādos procesos kā iekaisums. Starp citu, visi nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi ir COX blokatori, un viņiem ir vēlams selektīvs COG-2 inhibīcija.

COX-1 trombocīti veic nozīmīgas spēcīgas proagreganta - tromboksāna A2 sintēzes funkciju (izmantojot prostaglandīna H2 prekursoru). Tādēļ COX-1 inhibīcija izraisīs atbilstošu terapeitisku (pretpatrocītu aspirīna gadījumā) un blakusparādības. Savukārt endotēlija sintezē PG I2 - procesu, kas ir mazāk jutīgs pret aspirīnu un ko galvenokārt veic COX-2. Nelielas aspirīna devas selektīvi inhibē COX-1, nodrošinot anti-trombocītu darbību, bet lielas devas inhibē COX-1 un COX-2, nodrošinot pretiekaisuma un pretsāpju iedarbību. Tādēļ nelielām aspirīna devām ir ierobežota ietekme uz PG I2 atkarīgām funkcijām, piemēram, asinsspiediena regulēšanu, nieru darbību un mijiedarbību ar diurētiskiem līdzekļiem un AKE inhibitoriem. 30 mg aspirīna dienas deva ir pietiekama, lai veiksmīgi nomāktu TxA2 sintēzi uz 1 nedēļu [1, 2, 10, 12].

Tromboksāna A2 sintēzes samazināšanās notiek pakāpeniski, jo enzīms ir bloķēts visos trombocītos. Samazinot tromboksāna A2 sintēzi, samazinās tromboksāna A receptoru aktivācija.₂ un prostanoidu trombocītu receptoriem. Maksimālā iedarbība tiek sasniegta, lietojot aspirīnu 75-100 mg devā, turpmāka devas palielināšanās neizraisa iedarbības palielināšanos. Tā kā aspirīns bloķē tikai COX, tas neizslēdz trombocītu aktivāciju ar ADP un trombīnu [8].

Aspirīna terapeitiskā iedarbība tiek nodrošināta ne tikai inhibējot tromboksāna A sintēzi₂ trombocītos, bet arī ar citām īpašībām - proinflammatorisku citokīnu, ROS un augšanas faktoru sintēzes samazināšanās, pastiprināta fibrinolīze un koagulācijas inhibīcija. Šīs blakusparādības ir atkarīgas no devas [12, 13].

Aspirīns ātri uzsūcas ar pasīvo difūziju gremošanas traktā. Biopieejamība ir 45-50%, un tā saglabājas šajā līmenī pat ar atkārtotu devu, tomēr tā ir ievērojami mazāka zāļu formās ar apvalku, kas izšķīst zarnās. Maksimālā koncentrācija plazmā notiek pēc 30 minūtēm (un pēc 4 stundām Lek. Formas ar čaulu). Tā kā ASA neatgriezeniski bloķē fermentu, tas ļauj to lietot vienu reizi dienā, neraugoties uz ātru pusi eliminācijas periodu (15-20 minūtes). Trombocītu funkcijas atjaunošana pēc aspirīna atcelšanas ir tieši saistīta ar trombocītu mūža ilgumu asinīs (jo aspirīns bloķē fermentu neatgriezeniski). Ikdienā megakariocīti rada aptuveni 10–12% jaunu trombocītu, tāpēc praktiski sākotnējais hemostāzes līmenis var atjaunoties 2-3 dienas pēc pēdējās aspirīna devas pacientiem ar normālu CMC funkciju, lai gan šis laiks var atšķirties. Straujš trombocītu apgrozījuma ātrums parādās noteiktos iekaisuma apstākļos (piemēram, ACS un diabēts), kas jo īpaši var izskaidrot aspirīna rezistences fenomenu. To var novērst, lietojot aspirīnu 2 reizes dienā, nevis vienu reizi dienā, lai gan vēl nav pierādīts, vai šī stratēģija faktiski var uzlabot atbildes reakciju uz aspirīnu pacientiem ar diabētu [12].

Blakusparādības
Asiņošana no kuņģa-zarnu trakta ir galvenā aspirīna blakusparādība, lai gan šo risku var samazināt, izmantojot IPP. Dažiem pacientiem ir aspirīna rezistences problēma [10, 13].

Mijiedarbība
Vienlaicīga iecelšana kopā ar citiem NPL (ibuprofēns, naproksēns) var samazināt aspirīna efektivitāti, jo konkurence ir saistīta ar COX-1 aktīvo centru [10].

Klīniskā efektivitāte
Ir pētīta aspirīna ilgtermiņa efektivitāte sirds un asinsvadu slimību profilaksei pacientiem ar augstu aterotrombotisko risku.

Aspirīns samazina kardiovaskulāru traucējumu risku par 22%, ieskaitot mirstību. Ar ACS aspirīns ir pirmās līnijas terapija, samazinot mirstību par 23% 5 nedēļas. Turklāt aspirīnam ir sekundārā MI profilakse, samazinot MI relatīvo risku par 25% [11]. Pacientiem ar ACS ir ieteicams košļāt 150-325 mg aspirīna, lai iedarbotos ātrāk. Pacientiem, kam tiek veikta ACS, starp maziem un lieliem aspirīna devu efektiem nav atšķirības, bet mazas devas (80-100 mg) daudz retāk izraisa asiņošanu. Aspirīnu var ievadīt arī intravenozi nelielās devās, ja tiek iegūta atļauja šādam ievadīšanas ceļam [12].

Klīniskie pētījumi liecina, ka aspirīna ārstēšanā ir ievērojami uzlabojies pacientu ar stabilu išēmisku sirds slimību (IHD) prognoze salīdzinājumā ar placebo, mirstības samazināšanās un MI risks pacientiem ar nestabilu stenokardiju, mirstība no asinsvadu komplikācijām akūtā MI. Tika apstiprināta mazu (no 75 līdz 150 mg dienā) ASA devu efektivitāte aterotrombotisku komplikāciju primārajai un sekundārajai profilaksei.

Aspirīns līdz šim ir bijis pirmais antitrombocītu līdzeklis, ārstējot pacientus ar stabilu koronāro artēriju slimību un obligātu dubultās antitrombocītu terapijas (DAT) sastāvdaļu akūtu koronāro sindromu (ACS) un pēc plastikas un koronāro artēriju stentēšanas. Tomēr, ņemot vērā ASK lietošanu, iespējama augsta intraarteriālās trombozes riska saglabāšanās iespējamā rezistence pret aspirīnu, kā arī pārmērīga trombocītu aktivitāte, kas tiek uzturēta neatkarīgi no TXA.₂ mehānismi [2].

Nelielas aspirīna devas kombinācijā ar P2Y blokatoriem₁₂-receptoriem ir ACS un ACS / PCI antitrombocītu terapijas pamats [6]. Antitrombocītu terapija arī samazina sirds un asinsvadu traucējumus pacientiem ar MI (par 25–30%). Iedarbības lielums ir aptuveni vienāds devām no 50 mg līdz 1500 mg, bet toksicitāte (piemēram, paaugstināts asiņošanas risks no kuņģa-zarnu trakta) ir atkarīga no devas.

ASV insulta vadlīnijas iesaka aspirīnu (50-350 mg dienā) kā sākotnējo išēmiskā insulta profilaksei un TIA (IA rekomendācijas klase). Kā alternatīvu (IB klase) ir iespējams apvienot arī aspirīnu ar dipiridamolu (200 mg dienā) [5].

Tromboksāna A receptoru antagonisti₂.

Ņemot vērā, ka aspirīns inhibē tikai TxA sintēzi₂, saglabājas citi tromboksāna receptoru aktivācijas varianti, piemēram, savienojumi kā endoperoksīdi, prostanīdi un izoprostāni, kurus sintezē ar COX neatkarīgiem ceļiem. Pamatojoties uz to, tromboksāna receptoru inhibēšana tieši uz trombocītiem būtu izdevīgāka stratēģija. Vēl viena TR receptoru blokatoru priekšrocība būs COX-2 funkcijas saglabāšana endoteliocītos, kā rezultātā netiks traucēta prostaciklīna ražošana [13].

Pēdējos gados ir izstrādāti vairāki tromboksāna receptoru antagonisti: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) un TR-receptoru blokatori, papildus inhibē TxA₂-sintāzes (pikotamīda, chaingrel un EV-077). Neskatoties uz labiem rezultātiem sākotnējo fāžu pētījumos, TR receptoru antagonisti nav bijuši pietiekami efektīvi lielākos pētījumos. Klīniskajos pētījumos nav apstiprināta šo vielu antitrombotiskā, kardioprotektīvā un antiaterogēna aktivitāte, kas pierādīta eksperimentā [2]. Tātad, neviens no TR receptoru inhibitoriem nav izrādījies efektīvāks par aspirīnu sirds un asinsvadu slimību primārajā un sekundārajā profilaksē.

• Terutroban ir atgriezenisks selektīvs TxA receptoru inhibitors₂ - laboratorijas dzīvnieki izraisīja no devas atkarīgu trombu veidošanās laika pieaugumu, bet tas neizraisīja miokarda infarkta laukuma samazināšanos išēmijas perfūzijas modelī. Nav pierādīta arī teterroban klīnisko priekšrocību efektivitāte vai drošība (palielināts asiņošanas risks), salīdzinot ar ārstēšanu ar aspirīnu. Divi jauni tromboksāna receptoru inhibitori (Z-335 un BM-573) atrodas dažādos preklīniskā pētījuma posmos, un to klīniskās lietošanas perspektīvas joprojām nav zināmas [2, 5, 7].

Pikotamīds bija arī daudzsološa narkotika, tas samazināja mirstību pacientiem ar diabētu un perifēro artēriju slimībām 2 gadus, nepalielinot asiņošanas risku.

Ridogrels nebija efektīvāks par aspirīnu ACS un MI. EV-077 novēroja izteiktu trombocītu aktivitātes samazināšanos veseliem brīvprātīgajiem un diabēta slimniekiem, tagad tas ir 2. fāzes klīniskajos pētījumos [8].

Divkārša trombocītu trombocītu terapija (DAT vai DAAT, divējāda trombocītu trombocītu terapija DAPT)

Šodien pastāv dažas klīniskās situācijas, ko raksturo augsts trombotisko komplikāciju risks un kas prasa izmantot antitrombocītu medikamentu kombināciju, un ASA un P2Y receptoru antagonistu grupas zāļu kombinācijai ir vislielākais pierādījums.₁₂ (klopidogrels, tikagrelors, prasugrels uc). Šī kombinācija bija īpaši efektīva pacientiem ar akūtu koronāro sindromu, kā arī pacientiem, kuriem veikta perkutāna koronāro iejaukšanos. Klīniskajā praksē visu iespējamo variantu vidū ASA un klopidogrela kombinācija tiek plaši izmantota kā visvairāk pētīta un pieejama. Šī konkrētā kombinācija tiek izmantota ar terminu “dubultā antitrombocītu terapija”, kas šodien veido pamatu pacientu ar ACS un pacientiem, kuriem tiek veikta PCI, ārstēšanai.

Milzīgs skaits testu parādīja, ka aspirīna kombinācija ar P2Y antagonistu₁₂-receptoriem ir izteiktāka pret trombocītu iedarbība nekā aspirīns. Tas izraisīja masveida klopidogrela lietošanu. Turklāt DAT lieto prasagrelu un tikagreloru, tiem ir lielāka ietekme, lai gan ir lielāks asiņošanas risks. Glikoproteīna IIb / IIIa receptoru blokatoru klīniskais ieguvums šajā kombinācijā ir apšaubāms, un tie vairāk tiek izmantoti kā neatliekamās terapijas līdzeklis un PCI. Kombinācijā ar aspirīnu, vorapaxar ir pierādījis savu efektivitāti, bet tā lietošana ir ierobežota, jo nopietns asiņošanas riska pieaugums [11]

Modernās starptautiskās vadlīnijas iesaka pievienot DAN protonu sūkņa inhibitorus (PPI), kas samazina hemorāģisko risku pacientiem, kuriem anamnēzē ir asiņošana no augšējā GI trakta. Šīs grupas sagatavošana ir nepieciešama arī personām ar vairākiem riska faktoriem asiņošanas attīstībai kuņģa-zarnu traktā, kam nepieciešama pret trombocītu terapija. Nesen publicētā novērojumu pētījumu meta analīze un dati, kas iegūti, veicot atsevišķu randomizētu kontrolētu pētījumu analīzi, liecina, ka IPP lietošana samazina asiņošanas risku par 41% un nāves risku par 18% salīdzinājumā ar narkotiku lietošanas trūkumu šajā grupā.

Tomēr PSI var ietekmēt klopidogrela antitrombocītu iedarbības smagumu, samazinot tā aktīvā metabolīta veidošanos. FDA un EMA sniedza brīdinājumus par PPI iespējamo klīnisko ietekmi un to farmakokinētisko mijiedarbību. Lielākā daļa pacientu, kas iekļauti metaanalīzē, veica omeprazolu, kas ir spēcīgākais CYP2C19 inhibitors starp IPP [10].

Trešās narkotikas pievienošana
Neskatoties uz izteiktu DAT antivielu iedarbību, dažiem pacientiem joprojām attīstās išēmisks orgānu bojājums, kas liek bloķēt citus trombocītu aktivācijas veidus. Svarīgākais trombocītu aktivācijas savienojums ir trombīns. Ir svarīgi, ka trombīna līmenis saglabājas paaugstināts pēc ACS, un tādējādi bloķējot trombīna iedarbību, ir svarīga stratēģija, lai samazinātu kardiovaskulāros notikumus pacientiem, kuri saņem DAT. Pastāv divas pieejas: netieša trombīna iedarbības modulācija ar PAR-1 receptoru bloku un tieša trombīna vai trombīna un citu faktoru nomākšana virs koagulācijas kaskādes. Netiešie trombīna inhibitori ir izmantoti ilgu laiku. no K vitamīna antagonistu laikmeta, kam, neskatoties uz to acīmredzamo efektivitāti, ir vairāki būtiski trūkumi. NAOK parādīšanās ir ieviesusi jaunu dzīvi šajā virzienā, jo īpaši dažās situācijās ir iespējamas DAT un rivaroksabāna kombinācijas [8].

3. tabula. Ieteikumi ESC 2017 DAPT.

Lasiet vairāk par DAT pēdējā ESK rokasgrāmatā [15].

Asiņošanas profilakse un ārstēšana

Galvenā asiņošanas profilakses stratēģija ir individualizēta terapija, kas ietver asiņošanas riska faktoru novērtējumu, piekļuves ceļu, devu izvēli, IPP izmantošanu un pareizu P2Y inhibitora izvēli.₁₂-receptoriem [15].

Sakarā ar izteiktu un pārliecinošu P2Y inhibitoru trombocītu trombocītu ietekmi₁₂-aizvien biežāk tiek ierosināts pārtraukt aspirīna lietošanu pēc akūtas slimības fāzes un turpināt lietot tikai prasugrelu vai tikagreloru monoterapijā. P2Y blokatoru efektivitāte₁₂-receptoriem, kas novērš išēmiskus traucējumus, bija augstāks aspirīns, kaut arī zemāks par kombināciju [8].

Tiek apspriests fibrinolītisko līdzekļu un aspirīna kopīgs lietojums - šī kombinācija nepalielina trombozes risku un novērš asiņošanu operācijas laikā pacientiem ar augstu asiņošanas risku. Ar smagu asiņošanu un tradicionālo pasākumu neefektivitāti var izmantot VII rekombinanto faktoru, lai gan tas var palielināt asins recekļu risku, īpaši pacientiem ar asinsvadu slimībām [10].

Antitrombocītu terapijas uzraudzība

Svarīgs jautājums ir nepieciešamība uzraudzīt pacientus, kas lieto antitrombocītu līdzekļus. Tas var būt noderīgi, lai koriģētu trombocītu antivielu līdzekļu devu un samazinātu komplikāciju risku. Lai novērtētu antitrombocītu terapijas efektivitāti un drošību, tiek ieteikta dažādu metožu izmantošana, visbiežāk lietojot:

• trombocītu agregācijas noteikšana ar optisko metodi saskaņā ar Born agonistu klātbūtnē - ADP un arahidonskābe;
• nakts „ātrās” pārbaudes: PFA-100 sistēma (trombocītu funkciju analizators), VerifyNow, Plateletworks;
• stabila metabolīta TXA noteikšana₂ -11-dehidrotromboksāns B2 urīnā.

Saskaņā ar mūsdienu klīniskajiem ieteikumiem un speciālistu vienprātību PAF (trombocītu agregācijas spēja) testēšanu var ieteikt pacientiem, kas saņem DAT vairākās klīniskās situācijās. Tomēr jautājums par PAF kontroles iespējamību, nepieciešamību un efektivitāti, bez izņēmuma, personām, kas saņem antitrombocītu terapiju, paliek pētījuma jautājums.
Optiskā agregometrija joprojām ir FAT aprēķinu „zelta standarts”, neskatoties uz sarežģītību, izmaksām un atveidojamības trūkumu starp dažādiem operatoriem un reaģentiem. Šo metodi izmanto, lai novērtētu ASC, P2Y blokatoru ietekmi.₁₂ GP IIb / IIIa receptoru un inhibitoru receptoriem.

OA metode balstās uz trombocītu aktivācijas stimulēšanu in vitro agonistu agregācijas klātbūtnē (ADP, arahidonskābe, kolagēns, adrenalīns). Trombocītu aktivācija izraisa trombocītu agregātu veidošanos un plazmas parauga caurlaidības palielināšanos, ko aprēķina ar foto spektrometru. Mūsdienu komerciālo aggregometru radītāji cenšas pārvarēt šīs metodes trūkumus. PAF pētījuma metodes var izmantot, lai identificētu pacientus ar augstu risku, taču to izmantošana, lai personalizētu trombocītu trombocītu terapiju, ir jāturpina pētīt, tostarp liela mēroga pētījumos [15]. Ir izstrādāti un izmantojami vairāki „nakts” ātrās (ātrās) PAF aplēses, kas savās spējām ir salīdzināmas ar optisko agregometriju (OA) (piemēram, OA noteiktais trombocītu inhibīcijas līmenis korelē ar rezultātiem, kas iegūti, izmantojot VerifyNow) P2Y₁₂) un plūsmas citometriju un starp tām. Daudz detalizētāk par antitrombocītu terapijas kontroli avotā 3.